Blog de Terapia Metabólica

AUTOFAGIA vs CÁNCER.

Un útil mecanismo adaptativo para prevenir la tumorigénesis.

noviembre 14, 2016

El término autofagia tiene un significado casi literal en el nivel fisiológico: cuando un organismo no recibe alimentación, se “come a sí mismo”, es decir, utiliza sus reservas energéticas para sobrevivir. Al mismo tiempo, autofagia describe un fascinante mecanismo intracelular de renovación y reciclaje de organelas deficientes, proteínas envejecidas y basura metabólica implicado en la neurodegeneración y el cáncer.

El detonante más común de la autofagia es la deprivación de nutrientes.[1] Nuestra experiencia clínica ha mostrado que es posible inducir dicho mecanismo por medios nutri-farmacológicos, específicamente con el ayuno terapéutico y con inhibidores del regulador intracelular mTOR como la metformina.[2]

Muy variados roles de la autofagia vienen emergiendo en la literatura científica, dejando claro que su implicación en la etiopatogenia y la  supervivencia a la inanición es mayor de lo que se creía. Reciclado de proteínas intracelulares, desmantelamiento de organelas dañadas (mitocondrias), supresión neoplásica, presentación antigénica, digestión de bacterias, apoptosis, e incluso el desarrollo de órganos, son todos procesos mediados por la autofagia.[3] Quienes hemos estudiado experimentalmente este fenómeno nos preguntamos ¿cómo es posible que un mecanismo tan básico de degradación orgánica ejerza un rol tan central en la biología celular?

No es fácil categorizar el papel de la autofagia en la apoptosis o el cáncer. Al igual que otros cruciales mecanismos pleiotrópicos como la fiebre o la inflamación, la ingeniosa estrategia de “comerse a sí mismo” tiene un carácter controversial. ¿Es útil la fiebre al armar una eficaz respuesta inmune? Con toda seguridad. ¿Es deseable la inflamación en la reacción antibacteriana? Claramente, sí. Al mismo tiempo, tanto las fiebres muy elevadas como las reacciones inflamatorias agudas pueden ocasionar el colapso del organismo. Surgidas en el curso de la Evolución, estos tres mecanismos: la autofagia, la inflamación y la fiebre, fueron conservados –a pesar de su implícito peligro- por su eficiente contribución a funciones de alto orden ligadas a la supervivencia.

Varias fases conforman la autofagia: captura del material a degradar en un contenedor de doble membrana (autofagosoma), fusión de este con una vesícula digestiva cargada de enzimas hidrolizantes (lisosoma), degradación química del material, generación de monómeros (aminoácidos o péptidos). Es esta segmentación o proceso escalonado la que probablemente permita a este sencillo proceso terminar teniendo un impacto multifuncional. Es posible también que otras regulaciones internas como el grado o intensidad de la hidrolisis (materiales digeridos sufriendo degradación parcial en unos casos, completa en otros), dé cuenta de variaciones en el efecto de este proceso único. Es interesante que, in vivo, la intensidad de la degradación autofágica no es constante, sino que declina en proporción inversa la duración de la hambruna.[4] Creemos que varios componentes del sistema endocrino, en especial el eje insulínico controlan la regulación de la autofagia. En el hígado, la hormona glucagón exacerba la autofagia, mientras que la insulina la suprime.[5]

autofagia blog terapia metabolica

Fig.1 a) Formación del autofagosoma, b) Fusión con el lisosoma, c) Degradación [los autofagosomas se funden con los lisosomas, siendo luego digeridos por las hidrolasas lisosomales tanto los materiales atrapados como la membrana interna de estos], d) Reciclado [los monómeros o componentes primarios obtenidos en la degradación son exportados al citosol para su reciclaje]. Esta dinámica de membranas está conservada en todas las especies, reiterándose a lo largo de la Escala Evolutiva, desde las levaduras y las plantas hasta los animales superiores.

 

Autofagia en relación con el cáncer.

Dada su intensa actividad y constante exposición a los radicales libres del oxígeno (ROS) y/o a venenos respiratorios contaminantes de la dieta, las mitocondrias sufren daños estructurales con regularidad, por lo que son selectivamente degradadas por medio de la autofagia.[6] Si el reciclaje de las organelas respiratorias no tiene lugar, y la normal combustión orgánica de glucosa en presencia de oxígeno declina progresivamente, el deterioro acumulativo de la capacidad respiratoria de la célula (fosforilación oxidativa) termina por bloquear su capacidad energética. Esto es una causa directa de carcinogénesis, ya que la anulación de la respiración es resuelta por medio de un incremento de la fermentación (glucólisis y posterior fermentación homoláctica del piruvato).[7] Prueba de esto es que los hepatocitos de cultivo experimental (con bloqueo de autofagia) evidencian mitocondrias con formas anormales.[8] Incluso en especies elementales como las levaduras, la autofagia es esencial para preservar la función mitocondrial. Por esta razón, dos consecuencias orgánicas de una deficiente degradación autofágica son la neurodegeneración y la tumorigénesis.[9]

yoshinori oshumi premio nobel terapia metabólica del cancer

Fig.2 Yoshinori Ohsumi, premio Nobel de Medicina, 2016 por su trabajo en la autofagia de las levaduras.

No hay dudas de que estimular la autofagia por medios nutri-farmacológicos tiene un efecto preventivo contra el cáncer. Sin embargo, una vez ya declarada la enfermedad, el rol de ésta se vuelve contradictorio ya que en algunos casos puede servir como factor de supervivencia a las células tumorales. En comparación con el complejísimo sistema de desmantelamiento de proteínas (ubi  quitin-proteasoma) que involucra más de un millar de genes, la autofagia luce engañosamente simple. Cada uno de sus sencillos pasos tiene varios roles fisiológicos. Se sabe por ejemplo que la autofagia es crucial en la supervivencia y proliferación de los linfocitos T y de los cardiomiocitos… aunque desconocemos cual es el mecanismo autofágico exacto.[10] [11] Gracias al paciente trabajo de investigadores científicos como Yoshinori Ohsumi, estamos cada vez más cerca de poder utilizar moléculas apropiadas, capaces de regular la autofagia, con gran potencial clínico para el tratamiento de la neurodegeneración y el cáncer.[12] [13]

 

 Ernesto Prieto Gratacós.

 Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons

 Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

 


[1] El más típico detonante de la autofagia es la carencia nutricional. La falta de casi cualquier tipo de nutriente puede inducir la autofagia. En las levaduras o en las plantas, la falta de nitrógeno es el estímulo más potente, si bien el secuestro de otros elementos como carbono o ácidos nucleicos también induce la autofagia, aunque en menor grado.

[2] La metformina, fenformina y otras biguanidas son auténticos disruptores tumorales, no solo como hipoglucemiantes imitadores de la restricción calórica a través de la AMPK, sino también como bloqueadores del complejo regulador mTOR.

[3] The pleiotropic role of autophagy: From protein metabolism to bactericide.

Mizushima, N.  2005. Cell Death Differ.

[4] Esto puede explicar muchos de los aspectos controversiales relativos a la toxicidad de la autofagia que se han observado en cultivos celulares.

[5] Intracellular protein catabolism and its control during nutrient deprivation and supply.

Mortimore, G.E. and Pösö, A.R. 1987. Annu. Rev. Nutr.

[6] On the origin of cancer cells. Otto Heinrich Warburg. Science, New Series, Vol. 123, No. 3191,

American Association for the Advancement of Science.

[7] Terapia Metabólica del Cáncer. Ernesto Prieto Gratacós, cuartavíaediciones, 2010.

[8] Impairment of starvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient mice.

Komatsu et al. J. Cell Biol. 169: 425–434.

[9]  Membrane recruitment of Aut7p in the autophagy and cytoplasm to vacuole targeting pathways requires Aut1p, Aut2p, and autophagy conjugation complex.

J. Cell Biol. 152: 51–64.

[10] A critical role for the autophagy gene Atg5 in T cell survival and proliferation.

J. Exp. Med. 204: 25–31.

[11] The role of autophagy in cardiomyocytes in response to hemodynamic stress.

Nakai et al. Nat. Med. 13: 619–624.

[12] Lithium induces autophagy by inhibiting inositol monophosphatase.

J. Cell Biol. 170: 1101–1111. Sarkar et al. 2007

[13] Autophagy inhibition enhances therapy-induced apoptosis in a Myc-induced model of lymphoma.  J. Clinical Invest. 117: 326–336. Amaravadi et al. 2007

Something Powerful

Tell The Reader More

The headline and subheader tells us what you're offering, and the form header closes the deal. Over here you can explain why your offer is so great it's worth filling out a form for.

Remember:

  • Bullets are great
  • For spelling out benefits and
  • Turning visitors into leads.

Subscribe to Email Updates