Blog de Terapia Metabólica

EFECTO WARBURG

y el cáncer como patología metabólica.

noviembre 9, 2016

Utilizando la sencilla pero ingeniosa tecnología diseñada por él mismo, Otto Warburg demostró que las células cancerosas exhiben una incremental dependencia de la glucólisis (fermentación de glucosa) independiente de la presencia de oxígeno. A este peculiar fenómeno se lo denominó “efecto Warburg”. Este artículo inicial de nuestra serie de Notas Técnicas proviene de la presentación de apertura en el 3° CONGRESO PANAMERICANO de Terapia Metabólica del Cáncer, y es en el fondo un obligado tributo a los padres de la bioquímica, a los pioneros de la ciencia que desarrollaron esta rama de la química biológica, y sobre la cual construimos el cuerpo de conocimiento que hoy constituye Terapia Metabólica del Cáncer. El primero de estos precursores es, por supuesto, Otto Heinrich Warburg, que recibió el Premio Nobel por su descubrimiento de la enzima respiratoria (la, en singular), también llamada por entonces “enzima amarilla”. Hoy se sabe que son un conjunto de enzimas, cuyo nombre genérico de ese momento era flavona,[i] así como las mitocondrias se llamaban grana, es decir, gránulos, porque no teníamos en los microscopios de la época la resolución visual necesaria, las dioptrías suficientes para ver su estructura interna.

warburg terapia metabolica del cancer                            Fig.1 Warburg, Krebs, Szent-Györgyi y Pauling, cuatro gigantes de la bioquímica.

En segundo lugar, Otto Meyerhof, discípulo de Warburg, recibió su Premio Nobel por la elucidación de la relación fija entre el ácido láctico y la combustión en el músculo. Realmente un hombre de extraordinarias dotes. En tercer lugar, Albert Szent-Györgyi, Premio Nobel por su enorme contribución al conocimiento de los procesos de combustión biológica, con especial referencia a la catálisis del ácido fumárico. Concretamente, lo que hoy llamamos ciclo de Krebs casi se termina llamando ciclo de Szent-Györgyi. Fue él además quien sintetizó y caracterizó por primera vez esa extraordinaria y polifacética substancia que es el ácido ascórbico (o vitamina C). En cuarto lugar, Hans Krebs, también discípulo de Warburg, descubrió los eslabones intermedios de la ruta metabólica de fosforilación oxidativa (ciclo del ácido cítrico o del ácido tricarboxílico) y comprendió finalmente su sentido de circularidad ganándose la palma de un rotundo Premio Nobel por describir el ciclo que lleva su nombre. En quinto lugar, Hugo Theorell, tercer discípulo de Warburg ganador de un Premio Nobel, desarrolló novedosas técnicas con las que descubrió muchos datos y secretos sobre las enzimas oxidativas. 

Finalmente, ¡cómo olvidarlo!, al genial Linus Pauling, dos veces premio Nobel, le debemos lo que se sabe de la naturaleza del enlace químico y de la electronegatividad. Es gracias a él que pudimos abordar la elucidación de moléculas complejas, al incorporar su ingeniosa visión estereométrica, “en 3D”, de las estructuras moleculares. Así pues, el conjunto de los descubrimientos experimentales que estos pioneros (y varios otros como Severo Ochoa y Luis Leloir) resolvieron en tan gigante escala dilucidaron los problemas centrales de la química biológica, y revelaron la esencia de las rutas metabólicas de la respiración celular.

Los descubrimientos de Warburg sin duda son un pilar de nuestro trabajo. El Premio Nobel le fue otorgado en 1931 por su contribución a la bioquímica de la respiración celular. Sin embargo, irónicamente, lo que ha dado inicio a esta nueva forma de medicina es su observación inicial de la conducta de ciertas entidades que no respiran, sino que de hecho fermentan. Esas entidades son las células cancerosas.

Warburg empezó su extraordinaria carrera en la Stazione di Biologia Marina (Nápoles, Italia), estudiando los procesos de combustión orgánica en los erizos de mar. En la medida en que los erizos son fecundados, de inmediato producen una marcada proliferación de las huevas, llamadas Uni, (consumidas como delicatessen en Japón y otros sitios del mundo). Warburg advierte, y es capaz de medir instrumentalmente, que el abrupto incremento de la biomasa en los erizos de mar -desde la fecundación de adelante- está asociado con un pico respiratorio. Este pico respiratorio, pensaba él, medido por análisis calorimétrico y expresado en el cociente respiratorio, tendría que darse en otras instancias donde también haya un enorme incremento de la biomasa, por ejemplo en el cáncer. Para sorpresa de Warburg, en el cáncer se produce un enorme incremento de la biomasa, pero no hay un pico respiratorio, sino todo lo contrario. Es decir, el cociente respiratorio se queda deprimido a favor del dióxido de carbono. Esta observación inicial probó ser de monumental importancia.

 

efecto warburg cancer 

Fig.2  Los erizos de mar fueron de especial utilidad en sus primeros estudios metabólicos.

El cociente respiratorio (CR) es el ratio o la proporción entre el CO2 emanado, (no decimos “exhalado” porque puede no ser un organismo vivo, sino un tejido en estudio, in vitro), y el oxígeno consumido por esa biomasa. Tras decenas de mediciones, Warburg no pudo constatar un incremento del cociente respiratorio  en las células cancerosas, a pesar del enorme incremento de la biomasa, sino más bien todo lo contrario: un progresivo incremento de la fermentación. Tuvo que diseñar y construir un manómetro especial, que lleva su nombre, para medir y cuantificar  efectivamente esta peculiar observación.

     CR = VCO2 / VO2

Paralelamente, nuestro arribo a esta idea provino sin embargo de otra área: la observación de que toda herida o injuria orgánica suscita una respuesta de reparación orgánica, y que el cáncer es asombrosamente análogo a una herida en reparación. Pasa lo mismo en todos los tejidos: la mama, la próstata, el colon la piel, en todos lados una herida en reparación es histológicamente análoga a una neoplasia. En esencia, un corte histológico de un tumor es indistinguible del de un tejido herido en plena reparación (en cierta fase de dicha reparación), con la diferencia que ese proceso de reparación orgánica o cicatrización termina por apagarse y llega después a su fin una vez cumplido su cometido biológico. Este es un fenómeno extendido en toda la Biología. Todos los metazoos, los animales pluricelulares estructurados en tejidos y órganos y con capacidad de reparación, pueden potencialmente  construir un cáncer en su intento por repararse de una lesión ya todos pueden hacer ese cisma fundamental, que es el corrimiento o transición de la respiración a la fermentación.

efecto warburg cancer

 

 

 

 

 

 

 

 

¿Qué otro importantísimo fenómeno biológico cursa con un crecimiento exponencial de la biomasa? ¡La embriogénesis, por supuesto!

La diferencia sin embargo es no solo que el metabolismo embrionario es aeróbico, sino también en que el crecimiento mismo llega a su fin de modo planificado. Es decir, el crecimiento embriogénico es un proceso controlado, anulable. En la organogénesis, la formación de un órgano, estructura o miembro, lo que primero sale como un pedúnculo o cordón sólido cobra después forma por intermedio de la apoptosis. De un miembro sólido inicial pueden surgir luego dedos porque hay apoptosis, o muerte celular programada, en las zonas correctas. El problema con los tejidos que han mudado su modo de obtención de energía -su régimen metabólico- hacia la fermentación, es que no retroceden. La fermentación (glucólisis) se incrementa progresivamente de modo secundario a un deterioro de la respiración (fosforilación oxidativa), o sea a un deterioro de la maquinaria mitocondrial. Este daño estructural es, por cierto, el que invalida la posibilidad de la apoptosis. El daño a las mitocondrias es responsable simultáneo de los dos rasgos más relevantes del cáncer: la sustitución de la respiración por la fermentación, y la inmortalización de dichas células, ya que las señales apoptóticas tienen su origen en las mitocondrias mismas.

La hipótesis que obviamente estamos describiendo, es la hipótesis de la crisis respiratoria celular, es decir, la crisis energética de un tejido en reparación considerada como evento primario o “momento cero” de la carcinogénesis. Todos los organismo vivos están programados para repararse tras un daño (tóxico, mecánico, infeccioso, etc.), y dicha reparación implica siempre una fase de intensa proliferación celular, una neoplasia reparativa transitoria o NR. La demanda funcional o intensidad de proliferación celular a que se ve sometido todo tejido vivo injuriado puede superar su propia capacidad respiratoria. Tengan o no suficiente capacidad oxidativa, los organismos están obligados a repararse tras sufrir daño. En ocasiones, un tejido puede ver superada su capacidad respiratoria por la alta tasa de división celular que le impone una lesión o injuria orgánica. Para todo tejido, la natural adaptación a este tropiezo es la activación de un antiquísimo mecanismo fermentativo de producción de energía: la glucólisis. Por ejemplo, sufrir infecciones respiratorias a repetición puede llegar a superar la capacidad respiratoria de la médula ósea, encargada de generar los glóbulos blancos para combatir dicha infección. La medula ósea hará lo posible para seguir fabricando leucocitos y recurrirá para ello a la fermentación de la glucosa como método alternativo de producción de energía. El resultado de esta transición de la respiración a la fermentación… será la leucemia.

La tremenda contribución de Warburg a la investigación oncológica consistió en demostrar que –sea accidental o experimental- la destrucción de la respiración celular conduce de modo inexorable a la carcinogénesis. 

Para nuestro equipo de investigación, arribar a este concepto ha sido una especie de ingeniería reversa, dado que llegamos a estas conclusiones por la inesperada vía del éxito terapéutico. La evidencia clínica comenzó a mostrar que ciertas intervenciones (ascorbato, metformina, dieta cetogénica) aunque diseñadas originalmente para otro propósito eran capaces de producir remisiones tumorales. Hace once años, la única hipótesis en boga de cómo se generaba el cáncer era la hipótesis de la mutación genética, iniciada con el descubrimiento de la estructura helicoidal doble del ADN. La seductora idea de que podíamos acceder al sancta sanctorum de la célula, su núcleo, y desentrañar el secreto de la vida, dominó la industria. En todo caso, muchas décadas después del descubrimiento, pareciera que el “secreto” es mucho más complejo.

Creciente evidencia señala que el fenotipo maligno no está genéticamente determinado, sino que es conferido epigenéticamente.[ii] La importancia de la información contenida en el ADN es enorme pero, en cuanto al cáncer se refiere, lo interesante es lo que pasa en torno al genoma, es decir lo epigenético. Bruce Lipton dice muy acertadamente: “El núcleo no es el cerebro de la célula, es más bien la gónada de la célula”. Es su aparato reproductor, decimos nosotros. En realidad, la inteligencia coordinativa más fina de las células está a nivel de las membranas en su totalidad, no solo en la membrana citoplasmática o externa sino en la totalidad de su sistema de membranas. De hecho, ¿qué célula maravillosa, útil y sensible, funciona sin tener ni siquiera núcleo? Los eritrocitos, claramente.

Resulta ahora evidente que los genes sirven a un propósito adaptativo de la célula, son el instrumento de una necesidad que está ubicada fuera del núcleo. La evidencia científica no muestra nada remotamente cercano a una descripción concluyente sobre los “genes del cáncer”. Hace ya doce años que se dio por terminado el Proyecto del Genoma Humano, mientras que otras iniciativas más recientes como el Atlas Genómico del Cáncer (TCGA) también vienen llegando a su infructuoso fin, dejando ver que no hay tal cosa como el gen del cáncer o los genes directamente responsables del cáncer. El TCGA, un gigantesco emprendimiento del gobierno norteamericano para caracterizar casi diez mil muestras de tumores humanos, ha llegado oficialmente a su fin. El problema no es que dicha investigación no descubriera ninguna mutación genética en tales tumores… ¡sino que descubrió más de 10,000,000 !, probando sin querer que la raíz del problema no está en el núcleo de la célula sino en el metabolismo.[iii] Para empeorar la situación todas las intervenciones farmacológicas basadas en ideas sobre los genes que se han ejecutado han sido un fracaso terrible. Aquellos fármacos que serían el aspecto accionable de la teoría genética simplemente no funcionan.

El efecto Warburg hoy.

Después de décadas de silencio se viene constatando un incremento ascendente del interés en el efecto Warburg. La comunidad científica ha redescubierto estas originales ideas y comienza a movilizar recursos en esta dirección. Si bien sus ideas iniciales eran únicamente teóricas, nuestro centro de investigación y tratamiento ha desarrollado un verdadero sistema de tratamiento no invasivo, no tóxico, que explota la asimetría funcional entre las células sanas y las neoplásicas.

Las células cancerosas no respiran, sino que obtienen su energía por medio de la  fermentación, aun en presencia de alta presión de oxígeno. Esto es, en esencia, el Efecto Warburg, su observación de que, aun cuando los medios de cultivo experimentales tenían suficiente presión parcial de oxígeno, las células cancerosas “elegían” no respirar sino fermentar. Por esta razón las denominó anaerobios facultativos, a diferencia de los anaerobios estrictos,[iv] o las células musculares, a las que podríamos denominar (en una especie de licencia poética) “anaerobios circunstanciales”: respiran cuando estamos en reposo, y fermentan cuando corremos intensamente. “No existe ninguna célula cancerosa cuya función mitocondrial no esté dañada” insiste Warburg. Incidentalmente, hay muchos disparates en las redes sociales o en plataformas de comunicación pseudo-científica. Dichos y conceptos que personas ignorantes (o inescrupulosas) le adjudican a Warburg, y de las cuales parece desprenderse una suerte de terapia “alcalinizante” que carece totalmente de base científica. ¿Quién no escuchó hablar sobre la dieta alcalina para el cáncer? La ironía de esto es que a largo plazo resulta mucho más sana una dieta que intenta ser “alcalinizante”, que una dieta occidental estándar (SAD), pero de ninguna manera es capaz de curar el cáncer y carece enteramente de fundamento. La ligera acidez del tejido tumoral es un resultado de su metabolismo fermentativo, no su causa. Eliminar, in vivo, la supuesta acidez de un tejido canceroso no produciría sino alivio a las células cancerosas. En la realidad fisiológica, sin embargo, la corrección del pH se logra constantemente gracias a los mecanismos homeostáticos naturales del organismo (buffer de bicarbonato y fosfato).

Para que quede claro, en la célula sana el inicio del proceso de extracción de energía es siempre el mismo. La glucosa, siendo una hexosa (es decir, tiene seis carbonos), es cortada en dos. La escisión de la glucosa en dos moléculas de piruvato ocurre siempre dentro del citosol. Teniendo un origen evolutivo tan antiguo, siempre tendremos la glucólisis como solución de compromiso. Si todo falla, si por alguna razón se interrumpen los mecanismos de la respiración, recurrimos a la glucólisis, fermentamos. La fosforilación oxidativa tiene usualmente un rendimiento muy alto: cada Mol de glucosa, rinde 36 moles de ATP. En cambio, en la célula enferma, debido a su deficiencia mitocondrial, ese mismo Mol de glucosa rendirá solamente 2 moles de ATP.

warburg terapia metabolica del cancer mitocondria

A diferencia de la mitocondria estructuralmente intacta de la célula sana, la progresiva pérdida de estructura –y con ello de función- de las mitocondrias de la célula cancerosa causa estragos en el proceso energético. “La respiración, decía, está ligada a la estructura”. Ahora sabemos que es porque en las crestas mitocondriales internas, sucede en los cuatros grupos, la fosforilación oxidativa. Cuando los equivalentes de reducción, NADH, FADH, llegan a las crestas mitocondriales, emergiendo el ciclo de Krebs, se produce finalmente el transporte de electrones,  la síntesis de ATP, y la transferencia electrónica hacia el oxígeno, que es el aceptor final de los electrones en la gran mayoría de los organismos del planeta, salvo en alguna especie microscópica, Paracoccus denitrificans, en que el nitrógeno es el aceptor final de los electrones. 

La mitocondria de la célula cancerosa evidencia un grado de destrucción, un deterioro estructural que da cuenta de la anulación de la respiración o combustión biológica. En la célula neoplásica está roto el camino hacia la fosforilación oxidativa, y en cambio pasa únicamente la glucosa a piruvato, que es siempre el primer paso, y de ahí al lactato. Sin embargo, como se ha dicho, el rinde de esta ruta es mucho menor (2 Moles de ATP por cada Mol de glucosa), lo que hace efectivamente que la fosforilación oxidativa sea dieciocho veces más eficiente que la glucólisis. 

¿Qué constituye, entonces, esta disciplina emergente que llamamos Terapia Metabólica del Cáncer?

La primera de las cuestiones que surge es la eliminación de los sustratos fermentables que, tal como lo demuestra cuantitativamente la PET (Tomografía por Emisión de Positrones), se manifiesta en la hipercaptación de glucosa por parte de los tejidos tumorales. Porque si ya sabemos que la célula cancerosa no tiene otro recurso que estar obligada a fermentar, y solo la glucosa es fermentable -no otros sustratos como los cuerpos cetónicos- entonces en el entorno clínico restringimos todo lo que los tejidos tumorales captan ávidamente. Esta fue la primera idea pero, lógica como suena, resulta mucho más fácil de enunciar que de poner en práctica.

La segunda línea es el principio de Woods, la inhibición competitiva por el uso de análogos estructurales no metabolizables. La idea se nos hizo evidente por una analogía con el metotrexato, una de las quimioterapias iniciales, que obviamente es un análogo estructural no metabolizable del ácido fólico.

Finalmente, un tercer punto que está en pleno desarrollo pero demasiado complejo para ser tratado aquí es la Inhibición de enzimas ratio limitantes. (Ver POST “Rutas Metabólicas y Supervivencia”).

Terapia Metabólica del Cáncer es, en pleno derecho, una poderosa técnica emergente  de medicina, que no necesita pedirle nada a ninguna otra variedad terapéutica, aunque puede colaborar y crear sinergias con ellas (cirugía, etc.). Se trata pues de una de las ideas más disruptivas de nuestra era; una corriente de innovación llamada a estremecer los cimientos de la Medicina y de la sociedad como un todo.

 

 Ernesto Prieto Gratacós.

 Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons

 Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

 


REFERENCIAS CIENTIFICAS:

[i] Se trata de una flavoproteína que cataliza la oxido-reducción necesaria para la combustión aeróbica o respiración, o más sencillamente, el uso de oxigeno por parte de las células.

[ii] a. A NEW PERSPECTIVE ON THE NATURE OF THE CANCER PROBLEM: ANTI-CELLULAR SENESCENCE. Laderoute MP. Mol Carcinog. 1994 Jul;10 (3):125-33.

b. THE INHIBITION OF APOPTOSIS BY ALPHA-FETOPROTEIN (AFP) AND THE ROLE OF AFP RECEPTORS IN ANTI-CELLULAR SENESCENCE. Laderoute MP & Pilarski LM. Anticancer Research 1994, 14:2429-2438.

[iii] END OF CANCER-GENOME PROJECT PROMPTS RETHINK. Geneticists debate whether focus should shift from sequencing genomes to analyzing function. Heidi Ledford. NATURE, 05 January 2015.

[iv] Como los Bacteroides fragilis, Propionibacterium acnes,Clostridium perfringens.

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