Blog de Terapia Metabólica

CÁNCER SE ESCRIBE SIN K.

Las menaquinonas en el tratamiento del cáncer.

abril 13, 2017

 

La vitamina K, en sus diferentes formas (K1, K2, K3) viene demostrando formidables propiedades anticancerosas y su emergente rol como droga antitumoral no-tóxica es mucho más importante de lo que se sospechaba hace apenas 5 años. Con la ventaja de ser un útil modulador del metabolismo del calcio, su eficacia demostrada en patologías tan dfiversas como el carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, cáncer de mama, colon, páancreas, pulmón y vejiga, así como diversas formas de leucemia. La vitamina K es de crucial importancia en cualquier sistema de tratamiento del cáncer, particularmente en combinación con otros nutrientes y fármacos con los cuales muestra un documentado efecto sinérgico.

Henrick Dam recibió el premio Nobel en 1943 por su descubrimiento de la "koagulations vitamin" o vitamina de la coagulación (en alemán). Tradicionalmente asociada únicamente con la cascada de eventos que conducen a la formación del coágulo hemostático, la vitamina K tiene en realidad un vasto campo de acción en todo el cuerpo, incluyendo varios de los múltiples pasos que conducen al cáncer. Una importante cantidad de evidencia clínica y de laboratorio (la búsqueda en PubMed.govvitamin K” “cancer” arroja 1806 artículos –Abril 2017- de los cuales aproximadamente la mitad no tiene relación con la homeóstasis circulatoria sino con su efecto directo contra el cáncer) obliga a reconsiderar su empleo y valor terapéutico. La vitamina en cuestión no tiene una sola forma química sino varias. En los párrafos siguientes describiremos en apretada síntesis y de la manera menos técnica posible (algo realmente difícil dada la profunda complejidad del tema) los rasgos fundamentales de estos compuestos que explican su importancia clínica.

El complejo K (filoquinona, menadione, menaquinona), mediante un singular mecanismo celular llamado autofagia, desentrañado muy recientemente (ver Pág. 25), induce la destrucción de las células neoplásicas en diversos cánceres. La autofagia es una estrategia de supervivencia en que la célula se autodevora parcialmente –comenzando por sus partes menos importantes- gracias al uso de sus propias vacuolas digestivas. (11,12,13) Esta reacción defensiva es normalmente activada cuando el organismo atraviesa un período de hambruna o se lo somete a inanición terapéutica (ayuno). (14,15,16) Si la hambruna (accidental o terapéutica) se prolonga, la autofagia da paso a la apoptosis. La vitamina K induce esta reacción en las células cancerosas independientemente de la disponiblidad de glucosa.

Resulta claro que la vitamina K incrementa selectivamente el estrés oxidativo en los tejidos tumorales (17,18), y en combinación con varios otros nutrientes contribuye a la destrucción de las células neoplásicas por medio de la autoskizis [1], proceso en el cual la célula bajo estrés sufre una ruptura de su membrana y libera sus contenidos internos (citoplasma y organelas).(19-22) La oncosis por su parte, es otra forma de muerte celular inducida por la vitamina K, asociada al estrés isquémico (por falta de riego sanguíneo) a la cual todo tumor es especialmente susceptible, debido a su desordenada e intrincada arquitectura vascular.(23) Investigaciones recientes han revelado que la acción anticancerosa de la vitamina K se debe además a su intervención a nivel de las tirosin-kinasas[2], la oxidación selectiva, las fosfatasas y, consecuentemente, a la modulación de varios factores de transcripción.(24,25…30) De gran importancia también en el cáncer es el hecho de que la vitamina K, en combinación con el colecalciferol (D3) protege la integridad del tejido óseo, sitio preferido de metástasis o invasión a distancia de neoplasias como las de mama y próstata.(31)

Dado que tienen actividades diferentes pero complementarias, todas las formas de vitamina K deben ser incluídas en un programa integral para el tratamiento del cáncer. A continuación describimos con más detalle los atributos de cada una:

(K1): La filoquinona o vitamina K1 ha sido administrada con éxito a pacientes con carcinoma hepatocelular (una grave forma de cáncer de hígado) y sin toxicidad resultante, aun cuando la dosis diaria fue de 40mg.(32-36). Se ha visto también que las tirosin-kinasas asociadas a ciclinas son afectadas por la vitamina K lo cual puede conducir a la detención del ciclo celular (las distintas fases de su reproducción) y a la apoptosis…todo esto sin toxicidad.(37)

(K2): Las menaquinonas -denominadas en conjunto vitamina K2- pueden inducir a las células de la leucemia milocítica aguda (una forma de cáncer del tejido sanguíneo) a re-diferenciarse, esto es, a retroceder a una condición normal para los leucocitos, (38) y de igual modo en el síndrome mileodisplásico. (39) Se ha podido constatar su acción apoptótica en varias líneas celulares de cáncer colorectal, de estómago y de cerebro. (40,41,42) En varios tipos diferentes de neoplasia pulmonar (adenocarcinomas, cáncer de células claras y de células escamosas) la vitamina K induce el sacrificio celular programado por medio de la activación de cierta “proteína suicida”. (43) Combinada en altas dosis con la droga imatinib es capaz de suprimir la proliferación neoplásica en todas las estirpes de cáncer pulmonar testeadas hasta la fecha. (44) Las menaquinonas han mostrado su efecto anti-cáncer tanto in vitro como in vivo en tejidos tan diversos como el hígado, el pulmón, el estómago, la mama, la médula ósea, el esófago y la mucosa oral. (45,46) Siempre y cuando se emplee la dosis correcta la vitamina K2 puede inducir la apoptosis en las células malignas. (37)

(K3): La vitamina K3 o menadione no es en realidad una forma natural de vitamina K sino un análogo sintético que actúa como una pro-vitamina. El menadione inhibe selectivamente ciertas enzimas responsables del armado del ADN, (47) bloquea la formación de nuevos vasos sanguíneos cruciales para la expansión del tejido tumoral, (47-50) y unas importantes microestructuras de organización intracelular (los microtúbulos), entorpeciendo la proliferación celular. (51) Combinando K3 con mitomicina-C se ha logrado obtener una reducción de entre 10 y 50 veces en la cantidad del fármaco requerida para obtener citotoxicidad directa en las células de cáncer de mama (línea MCF-7). (52) Agregado a los tratamientos convencionales, el menadione potencia la acción de la radioterapia y de varias drogas en tipos de cáncer tan diversos como hepatomas, carcinomas prostáticos y epidermoides. De hecho, se ha encontrado un fuerte sinergismo entre la vitamina K y las drogas bleomicina, 5-FU, cisplatino y decarbazina. (Ver 37 y referencias incluídas).

Nota técnica: La vitamina K existe naturalmente en forma de compuestos vegetales (filoquinona) y bacterianos (menaquinonas, o MKs). Tanto su modo de transporte, absorción por los tejidos, y subsecuente excreción están gobernados por las diferencias estructurales de su cadena isoprenoide. Tras la asimilación de alimentos, en estado post-pandrial, la filoquinona es transportada por triglicéridos, mientras que las MKs, de grandes cadenas, son transportadas por lipoproteínas de baja densidad (LDL). Ambas formas de vitamina K activan un receptor denominado SXR (steroid and xenobiotic receptor) que inicia su catabolismo. Muchos estudios han mostrado claros beneficios clínicos del empleo farmacológico de MK-4 tanto en la osteoporosis como el cáncer, si bien los mecanismos de acción están pobremente descriptos. La vitamina K tiene varios otros roles no-coagulogénicos incluyendo la supresión de la inflamación, la síntesis de esfingolípidos y la prevención del daño oxidativo cerebral. Las drogas anticoagulantes bloquean el reciclaje de la vitamina K a un estado reducido y, por tanto, su biodisponibilidad. Cuando dicho bloqueo es muy grande, la vitamina K puede “puentear” la inhibición de proteínas Gla en el hígado, pero no en los huesos ni en la pared de los vasos sanguíneos. Al menos en los seres humanos, la MK-7 muestra mayor eficacia que la filoquinona para la carboxilación de las proteínas Gla tanto del hígado como del hueso. (54).

El tamaño sí importa.

El efecto sinérgico o sinergismo se define como “la magnificación de los resultados por la combinación de efectos (anti-tumorales en este caso), que excede la suma de los efectos individuales”. Es este fenómeno el que permite obtener los mejores resultados con diversas combinaciones terapéuticas, pero para obtenerlo, se debe tener en cuenta el aspecto cuantitativo. Una cantidad insuficiente de la substancia correcta no podrá tener efecto terapéutico alguno. En algunos estudios se ha determinado que la dosis de vitamina K necesaria tiene un umbral mínimo para el sinergismo miles de veces mayor que la dosis como vitamina, o DDR (Dosis Diaria Recomendada) (56). Otros ensayos clínicos han demostrado que dosis masivas de K2 (más de 3 gramos diarios por vía endovenosa) son seguros en humanos, aún en combinación con drogas quimioterapéuticas (57). Estudios sobre terapias combinadas han provisto evidencia de que este tipo de abordaje es útil tanto en cáncer de hígado como de próstata (58). Algunos autores han reportado el uso de entre 20 y 135 mg/día por vía oral (o entre 10 y 50 mg/día por vía endovenosa) con una clara dependencia entre el efecto y la dosis (60,61).

 

Por último, conviene recordar que la toxicidad preferencial del ácido ascórbico se ve fuertemente potenciada por el uso de vitamina K y varios otros cofactores (ácido alfalipóico, EGCG, quercetina, selenio, niacina y biotina. Dosis farmacológicas de vitamina K y de los cofactores descritos aumentan por un factor de 5 a 10 la habilidad de la vitamina C y varias drogas convencionales para inducir la apoptosis en las células tumorales. Cualquiera que sea el tratamiento oncológico que usted o una persona cercana esté siguiendo, la adición de dosis farmacológicas de vitamina K aumentará sensiblemente las oportunidades de éxito.

Ernesto Prieto Gratacós.

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons

Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.


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 [1] El término Autoskizis proviene de las raíces griegas "auto" (uno mismo) y "skizein" (partir en dos). Se emplea para describir un tipo de muerte de la células cancerosas caracterizada por el encogimiento de la célula en cuestión debido a la pérdida de líquido citoplasmático (debido a la ruptura de la membrana) pero no de las organelas. Si bien el núcleo se degrada morfológicamente no se forman los usuales cuerpos apoptóticos ni se desintegra la membrana. La muerte celular resulta de la kariorrexis y la kariolisis.

[2] Las tirosin-kinasas son enzimas capaces de transferir un grupo fosfato desde una molécula de ATP a una proteína en particular dentro de una célula. Operan como interruptores “on-off” para muchas funciones celulares. Las tirosin-kinasas pueden trastocarse por una mutación, quedando trabadas en la posición “on” (encendido) y causar una proliferación descontrolada de la célula –un requisito para el progreso del cáncer-. Los inhibidores de la tirosin-kinasa como el imatinib o la vitamina K pueden por tanto ser efectivos en el tratamiento del cáncer.

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