Blog de Terapia Metabólica

CRESTODISMORFIA.

Defectos mitocondriales y la génesis del cáncer.

octubre 31, 2017

La densidad mitocondrial en el interior de las células cancerosas es más baja que en las células normales. Muy disminuidas en su número, las mitocondrias cancerosas lucen además como un odre hinchado y vacío, incapaz de proveer el ATP necesario por medio de la respiración celular o fosforilación oxidativa.

Que las células cancerosas fermentan en lugar de respirar ya no es ningún secreto.(1) Se ha obtenido también, robusta evidencia de que la cantidad de mitocondrias contenidas en una célula cancerosa es menor que la existente en células sanas del mismo tejido de origen.(2) Al mismo tiempo, las mitocondrias cancerosas tienen serios defectos ultra-estructurales, exhibiendo una suerte de regresión evolutiva.(3) La glucólisis es un modo primitivo de extraer energía del alimento que emergió antes de que apareciera el oxígeno atmosférico en nuestro planeta, vale decir, muchos cientos de millones de años con anterioridad a la emergencia de organismos unicelulares capaces de procesar oxidativamente la glucosa. Filogenéticamente, la fermentación de la glucosa es un mecanismo antiquísimo, al cual los organismos vivos pueden recurrir para sobrevivir a la hipoxia y posiblemente al exceso de radicales libres del oxígeno.

Resulta evidente que los múltiples defectos estructurales y enzimáticos de las mitocondrias están implicados directamente en la carcinogénesis.

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Fig. Las mitocondrias de las células cancerosas invariablemente evidencian una marcada CRESTODISMORFIA (los autores de un interesante ensayo de microscopía ultraestructural llaman “cristólisis” a la deformación o pérdida de las crestas mitocondriales). Ultrastructural mitochondrial pathology in human astrocytic tumors: potentials implications, pro-therapeutics strategies. Gabriel J. Arismendi-Morillo Alan V. Castellano-Ramirez Journal of Electron Microscopy.

Utilizando la sencilla pero ingeniosa tecnología diseñada por él mismo, Warburg demostró que las células cancerosas exhiben una incremental dependencia de la glucólisis (fermentación de glucosa) independiente de la presencia de oxígeno. A este peculiar fenómeno le seguimos denominando “efecto Warburg”.

Debe recordarse que el producto de la degradación primaria de la glucosa, el ácido pirúvico (cuya base conjugada es el piruvato o CH3COCOO-), es una intersección clave de la vasta red de rutas metabólicas. En el organismo intacto, el piruvato puede ser convertido en Acetil-CoA para ingresar en el proceso respiratorio, o bien reconvertido de vuelta en carbohidratos a través de la gluconeogénesis, o bien en ácidos grasos, o en el aminoácido Alanina o incluso en etanol, sirviendo así de pivote para múltiples procesos metabólicos. Un componente crucial de este proceso es el NAD (nicotinamin adenin-dinucleótido) proveniente de la nicotinamida, (vitamina B3 o niacina). Esto es interesante porque la misma enzima habrá de catalizar más tarde el otro proceso de extracción energética, la respiración, si esta llegara a producirse, cosa que en las células neoplásicas sucede progresivamente menos, hasta que acaban por bloquear por completo la ruta oxidativa y volverse además enteramente anaplásicas e indiferenciadas).(4)

Al mismo tiempo, a nivel de la verdadera respiración (intracelular) se sabe con certeza que la función mitocondrial de las células cancerosas está afectada. Estas presentan una menor densidad mitocondrial (hay menos de estas organelas), a la vez que estas presentan daños ultra-estructurales, es decir desperfectos que solo son perceptibles al microscopio electrónico.(5)

 

El deterioro de sus cadenas respiratorias fuerza a las células a fermentar glucosa.

Las crestas mitocondriales internas de las células cancerosas están disminuidas, siendo este un formidable problema porque es allí donde tiene lugar el fenómeno mismo de la respiración, es decir el transporte de electrones a lo largo de los cinco grupos de transferencia: la cadena respiratoria. Este es precisamente el problema con sustancias como el cianuro, veneno respiratorio capaz de causar la muerte precisamente porque inhibe la capacidad de transferencia electrónica de las mitocondrias, lo mismo que centenares de otros compuestos, muchos de los cuales llegan a nosotros a través de la industria alimenticia.

Se ha establecido asimismo que en las células neoplásicas hay una hiperexpresión de la enzima hexoquinasa 2, importante factor en el proceso de la glucólisis, así como la sobreexpresión de los receptores GLUT en sus membranas indica también su torcida naturaleza. Todo lo cual apuntala la certeza de que el aberrante metabolismo de los tumores está en el centro de la cuestión, y que la hipótesis de la crisis respiratoria de un tejido en reparación parece ser la más robusta y sencilla explicación de todos los aspectos epidemiológicos, biológicos y clínicos del cáncer.

Cada vez se esclarecerán más aspectos de la patología, en la medida en que entendamos que cualquier injuria al organismo puede inducir un cáncer porque suscita una respuesta de reparación orgánica, la cual puede -o no- ser satisfecha en condiciones aeróbicas. Si el organismo conserva suficiente celularidad en la médula ósea, suficiente hemoglobina, abundantes mitocondrias sanas (sin defectos estructurales) y suficientes coenzimas respiratorias, puede hacer frente a cualquier daño o injuria orgánica manteniéndose en un régimen aeróbico de producción de energía (ciclo de Krebs + fosforilación oxidativa). De lo contrario, la reparación orgánica va a tener lugar de todas maneras –dado que es una compulsión biológica, una programación ancestral ineludible- pero bajo condiciones anaeróbicas, o sea fermentativas. La anulación de la respiración (por cualquiera de las causas antedichas) y su substitución por la fermentación es, ni más ni menos, la causa del cáncer. A la total dependencia que las neoplasias tienen de la fermentación dis-aeróbica (independiente del oxígeno) de glucosa se le llamó efecto Warburg en honor a su descubridor, y constituye el rasgo fisiológico primordial de los tumores.(6) Si bien este hecho fue confirmado numerosas veces, el advenimiento de la era genómica desvió el interés de los investigadores, que descartaron el efecto Warburg considerándolo un epifenómeno de la tumorigénesis, un proceso accesorio. La realidad, sin embargo, es que el efecto Warburg (o glucólisis dis-aeróbica, pues sucede haya o no O2) es un proceso central del cáncer, y constituye su principal factor de supervivencia.

En nuestro organismo, la energía puede ser obtenida de dos maneras: por medio de la respiración celular o por medio de la glucólisis. De hecho, la glucólisis, es siempre el primer paso de ambas rutas. Cuando existe abundante oxígeno dentro de la célula, la glucosa continúa siendo procesada en una serie de eficientes, casi perfectas reacciones de oxidación. En cambio, cuando hay insuficiente oxígeno (hipoxia) la célula debe recurrir a la glucólisis (fermentación anaeróbica de la glucosa) o, de lo contrario, morir lentamente.El costado negativo de la oxidación es un fenómeno colateral casi imperceptible en el primer tercio de la existencia, consistente en la producción de radicales libres del oxígeno (ROS). Para los propósitos de preservación de la vida y capacidad de reproducción de toda especie, la respiración celular es perfecta. Desde el punto de vista del individuo, sin embargo, la progresiva acumulación de daños estructurales predispone al cáncer.

 

Evento primario o “momento cero” de la carcinogénesis.

Ocho décadas atrás, Otto Warburg determinó experimentalmente que si a un tejido vivo se le ocasiona hipoxia, concretamente, una reducción de la presión parcial de oxígeno superior al 35%, sus células se vuelven cancerosas[1] o mueren.(7) Explorando diferentes grados y períodos de exposición a la hipoxia (obtenida con la substitución del aire normal por nitrógeno puro) Warburg determinó tres efectos concretos. Los períodos de falta de oxígeno que probaron ser definitivamente dañinos –pero de los cuales los cultivos celulares podían recuperarse tras el restablecimiento de las condiciones aeróbicas (apropiada oxigenación) fueron:

a) 15 minutos de hipoxia dos veces por día durante tres días seguidos. Recuperación completa. Luego…

b) 30 minutos tres veces por día durante siete días seguidos. Recuperación lenta e incierta (algunos cultivos no se recuperaron). Mas tarde…

c) Hipoxias más prolongadas, o iguales pero más frecuentes. Recuperación imposible. Células irreversiblemente fermentativas, es decir, cancerosas.

Una vez que las células sufren un daño a la respiración demasiado grande durante el período de estrés biológico y –en caso de no morir- adoptan el fenotipo glucolítico característico del cáncer, ninguna concentración de oxígeno permite rescatarlas o retrotraerlas a la condición aeróbica con pleno funcionamiento de las mitocondrias y la respiración celular.

Todo proceso de reparación orgánica de un tejido puede producir cáncer si no hay suficiente capacidad respiratoria celular. Estos experimentos parecieron probar, entre otras cosas, que una vez que las células de un tejido adoptan la ruta anaeróbica, dicho cambio es irreversible y tales células se ven obligadas a permanecer en la modalidad cancerosa, aunque quizá esto no sea del todo cierto. De hecho, recientemente se ha encontrado que ciertas substancias (como el dicloroacetato) son capaces de inducir una recuperación de la función mitocondrial y la cadena respiratoria.(8)

Hacia mediados del pasado siglo, varios científicos norteamericanos replicaron algunos experimentos, confirmando los hallazgos del laboratorio de Warburg, y publicaron sus resultados en la revista técnica Cancer Research. Su intención era probar –y así lo hicieron- que un grado de anulación de la respiración celular (ya sea por hipoxia de cualquier origen, por daños ultra-estructurales de las mitocondrias o por deficiencias enzimáticas) está presente en el desarrollo del cáncer.

 


Ernesto Prieto Gratacós.

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

    Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

REFERENCIAS:

1- Hexokinase-2 bound to mitochondria: Cancer’s stygian link to the “Warburg effect” and a pivotal target for effective therapy Saroj P. Mathupala,a Young H. Ko,c and Peter L. Pedersen Semin Cancer Biol.

2- Oxygen consumption rate and mitochondrial density in human melanoma monolayer cultures and multicellular spheroids. Hystad ME1, Rofstad EK Int J Cancer.

3- PRINCIPIA METABOLICA. Prieto Gratacós, E. cuartavía transMEDIA.

4- PRINCIPLESOF BIOCHEMESTRY Lehninger, Nelson, Cox.

5- Oxygen consumption rate and mitochondrial density in human melanoma monolayer cultures and multicellular spheroids. Hystad ME1, Rofstad EK Int J Cancer.

6-  Otto Warburg: Cell Physiologist, Biochemist and Eccentric de Hans Krebs, Anne Martin, Roswitha Schmid

7- The Metabolism of tumors in the body. Warburg, O.H.

8- Dichloroacetate induces apoptosis in endometrial cancer cells. Wong JY, Huggins GS, Debidda M, Munshi NC, De Vivo I. Gynecol Oncol.

[1] Un formidable experimento llevado a cabo independientemente en 1953 (Goldblatt, Cameron y col.) fue el primero en reproducir los hallazgos de Warburg acerca de la hipoxia como factor causativo del cáncer. Un cultivo de ciertas células cardíacas, llamadas fibroblastos, fue expuesto a largos períodos intermitentes de bajo oxígeno, pudiendo obtener finalmente células cancerosas transplantables. En las células de iguales características (controles) cultivadas separadamente sin deficiencia de oxígeno no se produjo transformación neoplásica.

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