Blog de Terapia Metabólica

GLUCÓLISIS Y FERMENTACIÓN.

El anormal metabolismo de los tumores.

diciembre 15, 2016

Todos los organismos vivos necesitan energía para sus funciones. Como es conocido por todos, esa energía va contenida en la forma de ATP (adenosin trifosfato), que resulta ser la moneda de cambio o reservorio dinámico de energía de los sistemas biológicos. Las células de los organismos pluricelulares, los metazoos, tienen la posibilidad de extraer la energía de los enlaces químicos en la glucosa por dos rutas que divergen: la fermentación o la respiración. Lo interesante es que el primer paso de ambos procesos es el mismo. El inicio de cualquiera de las dos rutas de extracción de energía es siempre la glucólisis, es decir, la escisión de la molécula de glucosa en dos moléculas de ácido pirúvico.(2  

Glucólisis:  C6H12O+ 2NAD + 2ADP + 2Pi →  2C3H4O3 + 2NADH + 2ATP + 2H+  

Se ha podido determinar experimentalmente que el proceso  de obtención de energía en las células cancerosas difiere radicalmente del de las células normales.(1) El rasgo mas distintivo del cáncer, la transformación primaria y fundamental de las células cancerosas, es su retroceso hacia un régimen anaeróbico de producción de energía. De manera uniforme, a lo largo de todos los fenotipos neoplásicos, las células cancerosas difieren en su conducta metabólica de las células sanas con idéntico origen histológico.(3)

Lo interesante es que se trata de un mecanismo muy antiguo filogeneticamente. La glucólisis es un antiquísimo modo de extraer energía del alimento que emergió ANTES de que apareciera el oxigeno atmosférico en nuestro planeta, vale decir, cientos de millones de anos previo a la emergencia de organismos unicelulares capaces de procesar oxidativamente la glucosa. (ref) Se ha obtenido robusta evidencia de que la cantidad de mitocondrias contenidas una célula cancerosa es mucho menor que la existe en una célula sana del mismo tejido de origen. Al mismo tiempo, se han podido constatar danos ultra-estructurales en las mitocondrias remanentes, o sea danos en la estructura intima de esas organelas, observados con microscopio electrónico. Sumado a esto, la enzima glucolítica hexokinasa-2 (HK2) esta fuertemente sobreexpresada en dichas células.(4) Esta substitución de la respiración por la fermentación tiene profundas consecuencias en la fisiología celular, las cuales son el eje central de nuestras intervenciones terapéuticas.(ref)

Todos estos fenómenos hacen en su conjunto de explicación al efecto Warburg, al hecho de que el factor común o rasgo fenotípico universal de todos los canceres es su intensa fermentación aun en presencia de abundante presión parcial de oxígeno en sangre.(ref)

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El primero de los diez pasos de la glucólisis (una fosforilacion realizada precisamente por la hexokinasa) asegura que la glucosa que entro en la célula a través de los transportadores GLUT, no vuelva a escapar hacia afuera. Ademas, esta fosforilación tiene la virtud de activar a la molécula de glucosa, tras lo cual es posible empezar a degradarla. La descripción general del rendimiento de la glucólisis (arriba) nos informa que la ganancia energética neta de este proceso es de 2ATP y 2NADH. Al mismo tiempo, dicha ruptura de la molécula de glucosa da como resultado 2 moléculas de ácido piruvico, listas ahora para adentrarse en una de las dos rutas posibles: la inmediata fermentación a ácido láctico, o la fosforilación oxidativa en el ciclo de Krebs y la cadena transportadora de electrones. (ref)

El ácido piruvico, cuya base conjugada es CH3COCOO- (o piruvato) es una intersección clave de la vasta red de rutas metabólicas. En el organismo intacto, el piruvato puede ser convertido en Acetil-Coa para ingresar en el proceso respiratorio, o bien reconvertido de vuelta en carbohidratos a través de la gluconeogénesis, o bien en ácidos grasos, o en el aminoácido Alanina o incluso en etanol, sirviendo así de pivote para múltiples procesos metabólicos. Como también se observa, un componente crucial de este proceso es el NAD (nicotinamin adenin-dinucleotido) proveniente de la nicotinamida, forma activada de la vitamina B3 o niacina. Esto es interesante porque la misma enzima habrá de catalizar mas tarde el otro proceso de extracción energética, la respiración, si esta llegara a producirse (cosa que en las células neoplásicas sucede progresivamente menos, hasta que acaban por bloquear por completo la ruta oxidativa y volverse enteramente anaplásicas e indiferenciadas). (ref)

En definitiva, lo importante a entender es que con este producto de la glucólisis -que es siempre el primer paso tanto en el régimen exclusivamente fermentativo como en el régimen oxidativo- quedan constituidos dos senderos. El normal, la respiración celular llevada a cabo en las mitocondrias (sumatoria del ciclo de Krebs seguido de la cadena transportadora de electrones cuyo aceptor final es el oxígeno), y el patológico, que es la sobre-expresión de la glucólisis misma coronada de inmediato con la conversión de piruvato en ácido láctico (por deshidrogenación). Esta ruta esta sobre-expresada en el cáncer hasta 200 veces.

Recordemos que, en las células cancerosas se han constatado tres rasgos peculiares:

1. Disminución en la "densidad mitocondrial" (menor número de mitocondrias).

2. Danos ultra-estructurales en la maquinaria respiratoria (deterioro de las crestas internas de las mitocondrias). 

3. Sobreexpresión de la enzima glucolítica HK2. 

Esto último es una imperiosa necesidad porque los rindes energéticos de ambos métodos son muy diferentes. La glucólisis produce apenas dos ATP por cada molécula de glucosa, al tiempo que la completa fosforilación oxidativa rinde 34 ATP mas por cada molécula de glucosa (que deben sumarse a los 2 ya producidos en la glucólisis primaria). De lo cual se desprende que la respiración es 18 veces [36/2] mas eficiente que la fermentación. La única manera que tiene la célula neoplásica de compensar esta ineficiencia de su régimen de extracción de energía es INCREMENTAR HASTA 200 VECES la intensidad de la fermentación, el flujo glucolítico. Esto explica la necesaria hiperexpresión de transportadores GLUT y de la hexoquinasa-2, cruciales en la masiva absorción de glucosa de estas células -demostrada en la Tomografía por Emisión de Positrones o PET- y su seguida fosforilación activante.

Las dos aplicaciones practicas fundamentales que podemos derivar de este conocimiento son: a) La explotación diagnóstica de dicha conducta hipermetabólica (ya que los tejidos neoplásicos absorben intensamente el radiofármaco 18-Fluoro-Deoxi-Glucosa); y b) La constricción del cáncer por medio de intervenciones nutrifarmacológicas destinadas a bloquear el proceso fermentativo.

La GLUCÓLISIS o FERMENTACIÓN es simultáneamente, el rasgo mas saliente del cáncer y su talón de Aquiles. 

 

 Ernesto Prieto Gratacós.

 Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons

 Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

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