Blog de Terapia Metabólica

HIPOXIA Y CÁNCER.

Disfunción mitocondrial y el inicio de la carcinogénesis.

marzo 8, 2017

Cada vez más abundante evidencia experimental sostiene la hipótesis de la crisis respiratoria de un tejido en reparación como “momento cero” o evento primario de la carcinogénesis.[1][2] A la vez, resulta difícil entender, a tantas décadas de descubierta la estructura íntima de nuestro ADN y a doce años de haber concluido el Proyecto del Genoma Humano, por qué es que no tenemos una definición objetiva de la causa primaria del cáncer. Peor aún, el ambicioso proyecto ATLAS GENÓMICO DEL CÁNCER o TCGA,[3][4] finalizado en 2014 de modo algo vergonzoso por su completa falta de resultados accionables, no ha hecho sino acentuar la impresión de que se trata de una persecución inútil.

En el entorno académico se menciona siempre alguna vaga referencia a las mutaciones como origen propuesto del cáncer, pero la inmensa complejidad de las (literalmente) incontables aberraciones genéticas y la falta de correlaciones sostenibles -además de la bochornosa falta de éxitos terapéuticos- hacen cada vez menos sostenible dicha hipótesis.

La hipótesis de la célula renegada, de la mutación aislada de una base dentro de un gen que, en sucesivas divisiones celulares termina por generar un tumor, es una hermosa teoría… estropeada por horribles datos. Lo desesperante no es que no se hayan podido encontrar mutaciones genéticas en los tumores estudiados, sino todo lo contrario. De hecho, lo único que alcanzó a probar el ATLAS GENÓMICO DEL CÁNCER es que hay no 10 ni 100 sino una cifra cercana a los 10,000,000 de configuraciones genéticas aberrantes. Evidentemente, estas anomalías no son una causa primaria (tal y como lo establecieran Koch y Pasteur) sino una perturbación colateral, un epifenómeno del fundamental cambio metabólico que constituye el epicentro mismo de la carcinogénesis. A la fecha, los datos compilados sobre genómica del cáncer ascienden a cerca de 20 petabytes (105 bytes), una cantidad tan masiva de datos que únicamente instituciones gubernamentales en posesión de una masiva capacidad computacional pueden acceder a ellos. Aun así, la descarga o download de semejante cantidad de datos tardaría cerca de 4 meses. Varios críticos de este proyecto multinacional, como Robert Weinberg han expresado con acierto que este romántico emprendimiento carecía de fundamentos sólidos y restaría foco y financiación a otras avenidas investigativas con más fundamento teórico.[5]

En la margen opuesta a esta teoría, existe otra hipótesis de la carcinogénesis, sostenida por nuestro centro de investigación y varios otros laboratorios hace ya una década, que es la hipótesis de la crisis respiratoria. Esta teoría de una crisis energética dentro de un tejido que intenta repararse de una injuria bajo intensa…  Esta teoría explica todas las peculiaridades clínicas y epidemiológicas del cáncer, de una manera mucho más profunda y completa que ninguna otra teoría anterior.

En este punto, y a favor de la hipótesis de la “crisis respiratoria”, queremos llamar la atención sobre un aspecto fisiológico muy interesante: el claro nexo entre la falta de oxigenación de los tejidos y el cáncer. La progresiva anemización que sufrimos los animales superiores está estrechamente relacionada con la incidencia de cáncer. A menor hemoglobina, menor oxigenación de los tejidos. A menor oxigenación, mayor la probabilidad de una crisis energética en el interior de un tejido (próstata, colon, mama, pulmón, etc.) que intenta repararse de una agresión bacteriana, química o traumática.  

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Fig.1 Tanto la hemoglobina (medida en gr/dL) como el grado de celularidad de la médula ósea responsable de generar glóbulos rojos declinan uniformemente con la edad. Tan marcado y predecible es este descenso que se considera a la hemoglobina como un verdadero marcador de la edad biológica. Muy llamativamente –desde la perspectiva epidemiológica- existe un marcado incremento de la incidencia del cáncer en función de la edad. El incremento es tan pronunciado que es imposible no darse cuenta de la relevancia de este crescendo exponencial de la patología en sincronía con el progresivo deterioro de nuestro nivel de oxigenación tisular y la capacidad respiratoria mitocondrial (universalmente aceptada como una característica del envejecimiento).

 

Anemia de Fanconi y Apnea Obstructiva del sueño: la conexión con el cáncer.

Existen dos patologías muy bien estudiadas que revelan la importancia crucial de la hipoxia en el surgimiento del cáncer. Ambas son muy interesantes y hasta se diría paradigmáticas para entender el cáncer como un proceso de reparación orgánica fallida. Una es la Anemia de Fanconi, un raro padecimiento hematológico hereditario, causado por defectos en unos 17 genes que codifican para factores de reparación del ADN y elementos de la medula ósea. El resultado más grave de esto es una profunda deficiencia en la producción de sangre (con la consecuente hipoxia generalizada), tras lo que sobreviene a temprana edad una falla medular total y el consecuente colapso hematológico. Comúnmente estos pacientes fallecen por el colapso hematológico, pero se ha visto que simultáneamente tienden a generar diversos tumores sólidos de diversa índole. La explicación más plausible de este fenómeno resulta ser la tremenda falta del carrier del oxígeno, la hemoglobina. Es decir que, consistente con las observaciones de Warburg, la profunda y sostenida hipoxia que genera esa depauperación de la médula ósea fuerza una transición de la respiración a la fermentación en el tejido que intenta cicatrizarse.

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La segunda enfermedad que echa luz sobre este fenómeno es la Apnea Obstructiva del Sueño. En esta patología la persona deja de respirar hasta 400 veces cada noche, por un periodo de entre 10 y 30 segundos. Lo interesante es que la evidencia científica muestra que la incidencia del cáncer aumenta de manera significativa con el incremento de los periodos de apnea independientemente de otros factores de riesgo subyacentes como la obesidad, el síndrome metabólico y el tabaquismo. Análogamente, a nivel no ya de la ventilación pulmonar sino de la verdadera respiración (intracelular) se sabe con certeza que la función mitocondrial de las células cancerosas está afectada. Estas presentan una menor densidad mitocondrial (hay menos de estas organelas), a la vez que estas presentan daños ultra-estructurales, es decir desperfectos que solo son perceptibles al microscopio electrónico.[6] Las crestas mitocondriales internas de las células cancerosas están disminuidas, siendo este un formidable problema porque es allí donde tiene lugar el fenómeno mismo de la respiración, es decir el transporte de electrones a lo largo de los cinco grupos de transferencia. Este es precisamente el problema con sustancias como el cianuro, que es un veneno respiratorio, capaz de causar la muerte precisamente porque inhibe la capacidad de transferencia electrónica de las mitocondrias, lo mismo que centenares de otros compuestos, muchos de los cuales llegan a nosotros a traves de la industria alimenticia.

Se ha establecido asimismo que en las células neoplásicas hay una hiperexpresión de la enzima hexoquinasa 2, importante factor en el proceso de la glucólisis, así como la sobreexpresión de los receptores GLUT en sus membranas indica también su torcida naturaleza. Todo lo cual apuntala la certeza de que el aberrante metabolismo de los tumores está en el centro de la cuestión, y que la hipótesis de la crisis respiratoria de un tejido en reparación parece ser la más robusta y sencilla explicación de todos los aspectos epidemiológicos, biológicos y clínicos del cáncer. Cada vez se esclarecerán más aspectos de la patología, en la medida en que entendamos que cualquier injuria al organismo puede inducir un cáncer porque suscita una respuesta de reparación orgánica, la cual puede -o no- ser satisfecha en condiciones aeróbicas. Si el organismo conserva suficiente celularidad en la médula ósea, suficiente hemoglobina, abundantes mitocondrias sanas (sin defectos estructurales) y suficientes coenzimas respiratorias, puede hacer frente a cualquier daño o injuria orgánica manteniéndose en un régimen aeróbico de producción de energía (ciclo de Krebs + fosforilación oxidativa). De lo contrario, la reparacion orgánica va a tener lugar de todas maneras –dado que es una compulsión biológica, una programación ancestral ineludible- pero bajo condiciones anaeróbicas, o sea fermentativas. La anulación de la respiración (por cualquiera de las causas antedichas) y su substitución por la fermentación es, ni más ni menos, la causa del cáncer.  

Ernesto Prieto Gratacós.

 Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons

 Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.


REFERENCIAS:

[1] Cancer may be a pathway to cell survival under persistent hypoxia and elevated ROS: a model for solid-cancer initiation and early development. Zhang C  2015

[2] Hypoxia-inducible factor 1 and its role in viral carcinogenesisCuninghame, S  2014 

[3] End of cancer-genome project prompts rethink. Geneticists debate whether focus should shift from sequencing genomes to analysing function. By Heidi Ledford, NATURE.

[4]  “Human Cancer Genome Project: Another Misstep in the War on Cancer” (Gabor Miklos, Nat Biotechnol. 2005)

[5] Point: Hypotheses first. R. Weinberg. NATURE

[6] Pedersen, Ko et al.

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