Blog de Terapia Metabólica

INHIBICIÓN COMPETITIVA.

Análogos estructurales como tratamiento de los tumores sólidos.

agosto 28, 2017

Una posibilidad muy concreta de intervenir terapéuticamente en el metabolismo tumoral es la inhibición competitiva. Para poder funcionar efectivamente, los sistemas vivientes deben tener como atributo la posibilidad de regular la actividad de sus enzimas, los catalizadores biológicos que gobiernan la velocidad de las reacciones. Recordemos que las enzimas son compuestos biológicos cuya función es acelerar la velocidad de las interacciones bioquímicas.

Un inhibidor competitivo  es un análogo estructural (semejante al sustrato natural en su configuración espacial) que tiene afinidad por la enzima pero no tiene actividad intrínseca[1]. Esto provoca el desplazamiento del sustrato impidiendo ulteriores metabolizaciones. En el caso de la glucosa y la glutamina, inhibir competitivamente a la enzima hexokinasa-2 y a la Glutaminasa, respectivamente, entorpece la extracción de energía (glucólisis e inmediata fermentación) contenida en los enlaces de alta energía necesaria para el desarrollo del cáncer. En el caso de la glucosa que se escinde enzimáticamente en ácido láctico para dar lugar a la fermentación (proceso sobreexpresado en el cáncer) podemos hacer uso del principio de Woods o Principio de inhibición competitiva, y pensar en análogos estructurales que actúen como inhibidores competitivos.

Sabiendo que la velocidad de la reacción es directamente proporcional a la concentración de los substratos V ∝ S , la primera condición que debe cumplirse para competir contra los sustratos obligatorios de la energía tumoral es que debemos eliminarlos del compartimento sanguíneo. Deprimir la glucosa sanguínea genera un favorable estado de cetosis fisiológica. Es en este contexto de cetosis -donde aumentan las cetonas (beta hidroxibutirato y acetoacetato) como combustible alternativo- que podemos inhibir efectivamente la fermentación introduciendo análogos estructurales de glucosa: la 2-Deoxiglucosa, el Ascorbato y la Glucosamina, que cumplen muy bien este rol.

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En el caso de la Glutamina existe una complicación, ya que posee la función de carrier para la eliminación del amoníaco en el cuerpo, un compuesto que es tóxico para los animales, con lo cual su presencia no puede ser suprimida mediante la dieta y solo se cuenta con el análogo estructural para evitar la obtención de energía para el desarrollo del tumor. En este caso, la 6-Diazo-5-oxo-L-norleucina (DON) integraría una segunda categoría de análogos estructurales que se uniría al sitio catalítico de la enzima degradativa, evitando así la desaminación de glutamina. Queda pendiente la discusión acerca del papel de los inhibidores enzimáticos, cuya acción conjunta a la de los análogos estructurales,  completaría un esquema de inhibición de las rutas metabólicas del cáncer.

 Análogos estructurales como tratamiento del cáncer.

Todos los seres vivientes de nuestro planeta, desde las bacterias hasta los cetáceos, obedecen a las leyes de la termodinámica; lo que significa que necesitan una cantidad precisa de materia y energía por unidad de tiempo para sobrevivir. Los tumores, como entidades vivientes que son, no están exentos de esto, lo cual nos deja una visión termodinámica con respecto a las neoplasias: Si un tumor sólido, como verdadera especie separada habitando dentro de su hospedero, va a mantener su status, su viabilidad reproductiva, forzosamente tiene que alimentarse de algo.(ref)  Ya sabemos que existen dos súper-nutrientes muy versátiles que constituyen el 97% de la energía que necesita el tumor, la glucosa y la glutamina, que el cáncer usa en enormes cantidades.(ref)

El propósito mismo de las sucesivas degradaciones oxidativas del alimento es esencialmente extraer la energía contenida en sus enlaces químicos (por ejemplo el almidón de una papa, que es un polímero de glucosa, o bien la albúmina de una clara de huevo, que es un polímero de aminoácidos).

La constricción energética del cáncer puede ser explicada en la función de Gompertz (modelo de crecimiento tumoral) e implica atacar la capacidad de carga del ecosistema en el que habita el tumor, controlando la interacción termodinámica, netamente metabólica, entre el hospedero y el huésped.

Xt= Klog [exp(Xo/K)log(-αt)]

Siendo Xt la cantidad final de células en el tiempo t, K la capacidad de carga (carrying capacity) del ecosistema, α la tasa de replicación, Xo la cantidad de células en tiempo 0, es decir en el momento inicial del periodo observado,mientras que t es el tiempo o transcurso en que  tendrá lugar dicho crecimiento.

Si bien la mayoría de las terapias contra el cáncer actúan sobre el factor α, el objetivo de la terapia metabólica es incidir directamente sobre K disminuyendo el régimen metabólico de las células cancerosas.

 Ernesto Prieto Gratacós.

 Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons  Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

 


 [1] [1] Actividad intrínsecaeficacia se refiere a la capacidad relativa del complejo sustrato-enzima para producir una máxima respuesta funcional.

 

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