Blog de Terapia Metabólica

ONCOLOGÍA CONVENCIONAL.

Limitaciones y solución.

marzo 22, 2017

A mediados de la Segunda Guerra Mundial, dos farmacéuticos extraordinariamente capaces, Louis Goodman y Alfred Gilman, notaron durante un espantoso accidente bélico que el gas mostaza[1] -arma química usada contra las fuerzas fascistas- producía supresión en la médula ósea, desapareciendo virtualmente a los leucocitos, las células blancas defensivas circulantes en la sangre.  Esta observación inicial en los infortunados soldados que sobrevivían a las quemaduras y la asfixia les llevó a teorizar que tal clase de químicos podían emplearse para contrarrestar la leucemia, caracterizada por una elevación de los glóbulos blancos.

Seguidamente, con la ayuda de un cirujano llamado Gustav Linskog, lograron reducir durante algunas semanas las lesiones tumorales de un paciente que padecía Linfoma no-Hodgkin, pero usando esta vez una forma menos volátil e impredecible del gas mostaza llamada mustina (mostaza nitrogenada). La publicación de un artículo técnico describiendo este hallazgo marca el inicio de la quimioterapia, que dominó la oncología en la segunda mitad del siglo XX. Corría el año 1946...

Apenas dos años más tarde, en la Escuela Médica de Harvard, Sydney Farber tuvo la idea de usar análogos estructurales de una importante vitamina (el ácido fólico) para interrumpir la síntesis de ADN en las células de rápida división. Estos análogos del folato, verdaderos antimetabolitos, bloqueaban la acción de enzimas cruciales para la replicación de las células, y se convirtieron en las primeras substancias en producir remisión en casos de leucemia linfoblástica aguda.

En las dos próximas décadas se testearían literalmente miles de substancias tóxicas -primero in vitro y finalmente en pacientes humanos- contra cánceres de todo tipo, intentando derrotar la más compleja enfermedad jamás estudiada. Setenta años después de aquel inicio, las ideas terapéuticas -y las drogas empleadas- son esencialmente las mismas, mientras que las modestas mejoras en la sobrevida de los pacientes con cáncer, que empezaron a verse en 1990, se deben esencialmente a una detección más temprana de los tumores y su más eficiente remoción quirúrgica.

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Fig. 1 Los intrépidos Goodman y Gilman, autores de nada menos que el libro fundamental de BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA encontraron la manera de convertir un arma química en una droga oncológica. Las personas que han padecido linfomas, leucemias o seminomas se beneficiaron enormemente de este invento. 

 

Cortar, quemar, envenenar: Breve mapa de la Oncología contemporánea.

En esencia, el actual abordaje terapéutico de la Oncología convencional consiste en, a) una cirugía inicial, es decir el intento -cuando esto es posible- de remoción física de la lesión tumoral; b) la exposición del tejido enfermo a radiación de alta energía (el mecanismo en este caso consiste en infligir daño oxidativo a las células cancerosas) y, c) intoxicar a las células malignas con una o varias clases de substancias con el objetivo de detener la replicación celular o mitosis. 

La radioterapia consistía inicialmente (circa 1950) en la irradiación un tanto indiscriminada de la porción enferma con la infame bomba de cobalto, (que emplea el isótopo radioactivo 60Co). Otra forma de producir radiación de alta energía comenzó a estar disponible veinte años más tarde: el acelerador lineal, o Linac, que ofrecía varias ventajas en comparación con la telecobaltoterapia, más cara y contaminante. Recientemente, mejores técnicas de medición y posicionamiento han permitido disminuir levemente el daño de la radiación al organismo, pero el hecho es que la radiación quema en forma severa los tejidos sanos aledaños al área tratada, e incluso engendra nuevos cánceres poco tiempo después![2]

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Fig.2 En la primera imagen, el niñito Gordon Isaacs, primer paciente tratado (1957) con el ACELERADOR LINEAL, una técnica de radioterapia más precisa y menos contaminante que la bomba de cobalto (der.). Fotógrafo desconocido. National Cancer Institute via Stanford University, image number AV-5700-3472, Public Domain.

 

En cuanto a la quimioterapia citotóxica, las substancias se agrupan en cinco grandes categorías:

  • AGENTES ALKYLANTES
  • AGENTES DISRUPTORES DE LOS MICROTÚBULOS
  • ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS
  • INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA
  • ANTIMETABOLITOS

Estos cinco grupos de agentes químicos (a los que puede agregarse el bloqueo hormonal con antagonistas de la testosterona y los estrógenos) y los bifosfonatos, que inducen la formación de tejido  óseo, constituyen, casi sin cambios en las últimas cuatro décadas, la casi totalidad de lo que hemos inventado en torno al tratamiento del cáncer.

Pero, ¿cuál es la eficacia general de estos abordajes oncológicos? En la Argentina se reportan unos 100,000 nuevos casos de cáncer cada año, mientras que las muertes reportadas rondan los 65,000. Se sabe que hay una porción de fallecimientos debidos secundariamente al cáncer pero subreportadas, que ingresan en los registros como “ACV” (Accidente Cerebrovascular) o “infección respiratoria”, las cuales se deben al daño causado en los delicados tejidos vasculares adyacentes por la radioterapia realizada entre seis meses a un año atrás. Esto nos indica que la verdadera mortalidad por cáncer ronda en realidad los 67,000 casos anuales. Es decir, que prácticamente 7 de cada 10 personas que contraen cáncer mueren de ese cáncer.

A más de seis décadas de haber comenzado ya de manera global la quimioterapia, es obvio que estamos perdiendo la “guerra contra el cáncer” que declarara Richard Nixon en 1971. Realmente, no tenemos gran cosa de qué enorgullecernos. Si bien hay instancias en las que la quimioterapia citotóxica es altamente efectiva, la eficacia curativa cercana al 65% se da esencialmente en tres clases de patología: linfomas, leucemias y seminomas (cáncer testicular), siendo también el cáncer de tiroides altamente curable mediante el ingenioso método de administrar yodo radioactivo, explotando la avidez que tienen las células tiroideas por este elemento. En el extremo opuesto, hay patologías que no se benefician en lo absoluto con la quimioterapia, a saber, cáncer de páncreas, hepatocarcinoma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, melanoma maligno. Las enfermedades en las que la quimioterapia es efectiva constituyen una pequeñísima porción de la incidencia del cáncer (~ 3% en su conjunto), en cambio, los así llamados “cuatro grandes” -pulmón, mama, próstata y colon- y una larga lista de otros cánceres de incidencia intermedia, responden muy pobremente a la terapia citotóxica y su curación depende esencialmente de que puedan ser operadas a tiempo y de modo resolutivo. Hay evidencia de que ciertas formas de quimioterapia, administradas previamente a la operación, incrementan las chances de sobrevida porque achican las lesiones y permiten extirpar mejor la porción enferma, lo cual es meritorio, pero una vez pasada la instancia quirúrgica, los citotóxicos no son capaces de extender la vida aunque puedan producir remisiones temporales del tamaño de los tumores.[3]

Las grandes limitaciones de la quimioterapia se relacionan con su severa toxicidad. Por su naturaleza misma, virtualmente todas las drogas oncológicas producen daño orgánico, incluyendo aplasia medular (destrucción de la medula ósea) con la consecuente anemia e inmunosupresión -una frecuente causa de muerte debido a infecciones oportunistas-, destrucción del epitelio gastrointestinal, causando nauseas, vómitos, caquexia, afectando duramente además a diversos órganos como el hígado, los riñones, el corazón mismo y por supuesto al Sistema Nervioso.[4] Todo lo cual hace a la imposibilidad de seguir administrando drogas citotóxicas en la cantidad y duración que las haría efectivas (curativas) aun cuando hayan sido capaces de reducir originalmente algún tumor, es decir una remisión temporal, efímera de las lesiones. Esto debe entenderse con claridad. Aún cuando puedan reducir temporalmente el tamaño de un tumor y sus crecimientos a distancia (metástasis), una vez pasada la instancia quirúrgica las drogas citotóxicas no extienden la sobrevida.[5]

Bien adentrados ya en el Siglo XXI, tenemos esta profunda brecha que llenar, en términos de un tratamiento definitivo del cáncer. Los problemas técnicos pasan por ejemplo por la multirresistencia que llegan a adquirir las células cancerosas (una desesperante propiedad de dichas células neoplásicas que las va haciendo progresivamente inmunes a todas las intervenciones diseñadas hasta la fecha).

¿Cómo hacer entonces para que la Oncología entre en una nueva Era? Lo primero que debe reconsiderarse es la visión del cáncer como aberración metabólica de un tejido. Este hecho concreto es demostrable por varias vías técnicas, siendo la tomografía PET la prueba conceptual más contundente al respecto. El segundo punto es la necesidad de abordar la terapia oncológica de manera mucho más individual –varios de los problemas de ejecución terapéutica de la terapia citotóxica emanan de que la dosificación es incorrecta-. A este respecto, resulta sorprendente que aún se use una tosca fórmula de dosificación que tiene solo en cuenta la superficie corporal. El grueso de los pacientes tratados con quimioterapia reciben una dosis mucho mayor de la necesaria o bien una dosis mucho menor de la eficaz.[6] Esto se debe a diferencias farmacocinéticas entre las personas, que el abordaje genérico y protocolar de la Oncología de hoy no está teniendo en cuenta. Tales diferencias inter-individuales no tienen que ver con la masa corporal sino con el clearance renal y la capacidad orgánica de metabolizar substancias. Solo con lo que hoy sabemos, podríamos ya diseñar una combinatoria de herramientas para avanzar considerablemente la práctica clínica.

Con la inclusión del aspecto metabólico, que sería la cuarta columna de esta disciplina médica, la Oncología podría entrar en un espacio de enorme potencialidad, dado que las rutas metabólicas son muy conocidas. En primer lugar podríamos NO DARLE AL CÁNCER los sustratos nutricionales que necesita para desarrollarse (a través de la dieta cetogénica estricta y los fármacos antigluconeogénicos). En segundo lugar podríamos explotar la capacidad de inhibición competitiva de varios análogos estructurales de la glucosa, la glutamina, el ácido pirúvico, etc. Y en tercera instancia podríamos introducir inhibidores enzimáticos de los procesos centrales del metabolismo tumoral (glucólisis y gluconeogénesis).

Todas estas razones nos llevan a concebir una nueva era en la Oncología, que ciertamente requiere una profunda revisión sistémica, dado que los últimos setenta años ya agotaron las posibilidades que esas rutas tenían para darnos.

 

Ernesto Prieto Gratacós.

 Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons

 Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial- SinDerivar 4.0 Internacional.


REFERENCIAS:

[1] Accidente tras bombardeo…..

[2]

[3]

[4] Es posible incluso que algunas de las efímeras remisiones que ocurren bajo las drogas más tóxicas se deban en parte a la RESTRICCIÓN CALÓRICA o ayuno forzoso que inducen las náuseas y vómitos. En ese sentido, parte del mérito farmacológico que se le adscribe a la quimio es en realidad resultado de una constricción metabólica.

[5]

[6]

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