Blog de Terapia Metabólica

ROL DE LA GLUTAMINA en el metabolismo tumoral.

noviembre 7, 2017

Nuestra experiencia clínica de los primeros años nos dejó ver bien pronto que el solo bloqueo de la vía glucídica no era suficiente en una fracción de los tumores.(1) Se hizo evidente que la inherente flexibilidad adaptativa que permite la interconexión de todas las rutas del metabolismo requería de nuestro sistema el simultáneo bloqueo de otro importante factor de supervivencia del cáncer: el aminoácido L-Glutamina.

La glutamina, un segundo supernutriente posicionado a través de la Evolución en el centro mismo del vórtice metabólico, es el aminoácido de más abundante presencia en los organismos superiores. Con una concentración fisiológica media en el plasma sanguíneo de aprox 0,75 mMol por litro, la glutamina es el aminoácido preeminente en la fisiología de los mamíferos. Es nada menos que el carrier del nitrógeno1 y un promotor indispensable de la proliferación de los tejidos normales, así como de las neoplasias malignas. La relevancia de la glutamina como nutriente en el cáncer se desprende de su capacidad para donar precursores de biosíntesis (carbono, nitrógeno) y cierta cantidad de energía (fosforilación a nivel de substrato), provenientes ambas de la glutaminolisis.

Tanto los procesos fisiológicos de cicatrización como la transformación neoplásica de un tejido implican un incremento en la síntesis de nucleótidos y proteínas. Es así que las materias primas necesarias para el proceso constructivo (biosíntesis) son provistas por aminoácidos que, en el caso de la glutamina puede incluso llegar a volverse condicionalmente esencial.(2)

Un punto crucial del comportamiento metabólico de los tumores es que su grado de consumo de glutamina está inversamente relacionado con la disponibilidad del substrato primario, la glucosa, y en menor medida de los ácidos grasos. Esto tiene una clara lógica desde el punto de vista evolutivo, y establece un balance de “vasos comunicantes” entre la glucólisis y la glutaminolisis que favorece la adaptabilidad y, con ello, la supervivencia.(3) A medida que se vuelven más y más anaplásicos e incrementan su magnitud, los tumores perturban el metabolismo glutamínico del hospedero, el cual termina sirviendo a los enormes requerimientos de glutamina expresados por las neoplasias.

Como un aspecto clave en el transporte de carbono y nitrógeno, la glutamina muestra una compleja dinámica fisiológica en la que algunos órganos son excretores netos y otros captadores netos.(4) El hígado es capaz de construir o por el contrario desmantelar la glutamina, estando estas dos actividades sintético/líticas en dependencia de inhibidores y estimuladores alostéricos (NH4+, acidosis sistémica). El hígado parece no aportar grandes cantidades de glutamina al plasma en sujetos sanos (de varias especies) mientras que los intestinos y los riñones parecen ser los consumidores fundamentales.(5) En condiciones fisiológicas, el intestino delgado, el intestino grueso y los riñones parecen ser los consumidores centrales de glutamina. Como hemos descrito en anteriores reportes (6), los enterocitos oxidan gran parte del carbono de la glutamina a dióxido de carbono, en tanto que los riñones pueden llegar a consumir substanciales cantidades de glutamina para mantener el equilibrio ácido base,(7) al tiempo que los pulmones2 pueden de hecho excretar considerables cantidades de glutamina bajo condiciones de estrés.(8) Hace ya casi medio siglo que se demostró que los tejidos neoplásicos asimilan el nitrógeno proveniente de la dieta así como también el de las proteínas musculares del hospedero, compitiendo activamente con este por sus compuestos nitrogenados.(9) A medida que el tumor incrementa su masa, induce una respuesta específica en el metabolismo nitrogenado de la persona, aumentando la glutamina circulante.(10)

 
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Fig.1 El tráfico de glutamina entre diversos órganos se ha descrito en experimentos clásicos, y resulta claro que algunos tejidos se comportan como exportadores netos de glutamina mientras que otros como captadores netos de esta. El análisis comparativo de la concentración glutamínica arterial y venosa provee una útil herramienta cuantitativa. En condiciones fisiológicas, la dirección del tráfico de glutamina es regido por las necesidades energéticas generales. En el cáncer, la creciente influencia de la masa tumoral sobre el organismo (mediada por complejas señales inflamatorias) termina cambiando la marea de la glutamina a favor suyo, en perjuicio catabólico del hospedero.
 

¿Son los tumores una trampa de nitrógeno?

Una clara translocación de glutamina se produce desde los músculos y órganos del hospedero hacia el tumor, la que muy probablemente se debe a una liberación de dicho aminoácido en los músculos y órganos como consecuencia de la sobreexpresión de la enzima3 glutaminasa. La perfusión continua de glutamina en un modelo tumoral (EATC) in vivo muestra una estequiometría perfecta de 1 mMol de glutamato por cada mMol de glutamina ingresado.(11) A medida que la carga tumoral se incrementa, las existencias de glutamina se van vaciando en proporción directa con una pérdida de la masa muscular o emaciación, consistente con el fenotipo de la caquexia. En estas circunstancias, tanto el hígado como los riñonesse vuelven excretores netos de glutamina.(12)

Considerando estos datos fisiológicos, y en vistas del éxito que tiene la restricción calórica sobre la glucemia, la inmediata inclinación terapéutica que surge es, por supuesto, eliminar el aporte exógeno de glutamina con dietas cetogénicas basadas en triglicéridos de cadena media (MCT), etc. Los tumores, sin embargo, tienen a disposición vastas cantidades de glutamina almacenadas estructuralmente en las proteínas musculares y viscerales de la persona. Hemos de hecho constatado el incremento de la glutaminemia en condiciones de ayuno total, con lo que, si bien la cetosis es inicialmente de gran ayuda para controlar el crecimiento tumoral (lo cual se evidencia en una caída de los marcadores), las células tumorales pueden -tras unos pocos meses- redirigir su metabolismo hacia la glutamina, reanudando así el crecimiento.(13)

El catabolismo de la glutamina comienza con su degradación a glutamato en reacciones de desaminación que liberan el NH4+ hacia rutas biosintéticas o bien lo liberan como amoníaco (excretado luego a través del ciclo de la urea). Este proceso es catalizado por el grupo de las glutaminasas (GLSs), codificadas por los genes GLS y GLS2.(14)

Glutamina + H2O → Glutamato + NH4+

Glutamato + H2O → α cetoglutarato +NH4+

La evidencia experimental muestra una correlación directa y proporcional entre la actividad de la glutaminasa y el grado de proliferación maligna.(14) La glutaminasa tumoral parece alcanzar su pico de actividad en sintonía con el ratio de proliferación celular anárquica.(15) Como norma, las células neoplásicas transportan glutamina a través de sus membranas citoplasmáticas con una intensidad mayor que sus vecinas normales. Simultáneamente, tanto el hígado como los riñones pasan a ser exportadores netos de glutamina.(12) La glutamina es el fundamental transportador de carbono y nitrógeno entre órganos, garantizando el aporte de los precursores de virtualmente todas las clases de macromoléculas (lípidos, proteínas, ácidos nucleicos).(16) A través de variadas rutas, la glutamina puede proveer materias primas para la biosíntesis de todas ellas. Es también un precursor para la síntesis de la enzima antioxidante glutatión peroxidasa. Ya en su fase última de degradación, produce α-cetoglutarato, el cual, además de ser un intermediario del ciclo de Krebs, es también substrato para la síntesis de múltiples dioxigenasas, enzimas moduladoras del ADN nuclear y centenares de proteínas.

Esto claramente sugiere un rol mucho más profundo de la glutamina en la biología celular, cuyo control farmacológico es cada vez más atractivo en el contexto de una intervención metabólica sobre el proceso neoplásico. Es aquí donde el uso de antimetabolitos o inhibidores competitivos tienen su aplicación crucial.

 

Ernesto Prieto Gratacós.

 Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons  Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

REFERENCIAS:

1- From Krebs to clinic: glutamine metabolism to cancer therapy Brian J. Altman, Zachary E. Stine, Chi V. Dang  Nature Reviews.

2- Is Glutamine a Conditionally Essential Amino Acid? Janet M. Lacey Dr.P.H., R.D., Douglas W. Wilmore M.D., F.A.C.S. Nutrition Reviews.

3- Cancer metabolic reprogramming: importance, main features, and potentials for precise targeted anti-cancer therapies Liem Minh Phan, Sai-Ching Jim Yeung, and Mong-Hong Lee  Cancer Biol Med.

4- Glutaminase sustains cell survival via the regulation of glycolysis and glutaminolysis in colorectal cancer. Zhou Song, Bo Wei, Canrong Lu, Peiyu Li, and Lin Chen  Oncol Lett.

5- Glutamine and cancer. W W Souba  Ann Surg.

6- ONCOLOGÍA ORTOMOLECULAR.  Prieto Gratacós, E. cuartavía transMEDIA

7- Protein and amino acid metabolism in cancer cachexia: investigative techniques and therapeutic interventions. Pisters PW, Pearlstone DB.

8- Protein and amino acid metabolism in cancer cachexia: investigative techniques and therapeutic interventions. Pisters PW, Pearlstone DB. Crit Rev Clin Lab Sci.

9- Glutamine and cancer: cell biology, physiology, and clinical opportunities. Christopher T. Hensley Ajla T. Wasti Ralph J. DeBerardinis  J Clin Invest.

10- FISIOLOGÍA DEL AYUNO TERAPÉUTICO. Prieto Gratacós y col. cuartavía transMEDIA

11- Glutamine Metabolism in Cancer: Understanding the Heterogeneity Ahmad A. Cluntun, Michael J . Lukey Richard A . Cerione  Trends in Cancer.

12-Metabolic shifts toward glutamine regulate tumor growth, invasion and bioenergetics in ovarian cancer Lifeng Yang, Tyler Moss, Lingegowda S Mangala  Mol Syst Biol.

14- Glutamine Metabolism: Nutritional and Clinical Significance. Vernon R. Young, Alfred M. Ajami.

15- Relevance of glutamine metabolism to tumor cell growth Miguel Angel Medina Francisca Sánchez-Jiménez Javier Márquez Ana Rodríguez Quesada Ignacio de Castro Núñez  Molecular and Cellular Biochemistry.

16- Principles of Biochemestry Lehninger, Nelson, Cox.

 


[1] Las proteínas (musculares o viscerales) son degradadas constantemente, y los grupos amino provenientes de sus aminoácidos son acarreados para su reutilización o excreción por la glutamina y la alanina. El amoníaco es muy tóxico para los tejidos animales por lo que mecanismos de excreción como el ciclo de la urea debieron evolucionar en los animales terrestres.

[2] Los pulmones -al menos en humanos- contribuyen también una marcada secreción de glutamina, particularmente en periodos de estrés. Bajo situación de alarma fisiológica, los glucocorticoides y posiblemente otras señales hormonales inducen en el pulmón la expresión de la enzima glutmina sintetasa.

[3] Más exactamente, del ratio entre glutamina sintasa/glutaminasa.

[4] En caso de acidosis, los riñones captan intensamente la glutamina iniciando su desaminación con la enzima GLS y rindiendo así amoníaco, el cual es entonces excretado junto con ácidos orgánicos manteniendo el pH fisiológico.

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