Blog de Terapia Metabólica

RUTAS METABÓLICAS Y SUPERVIVENCIA.

Terapias no invasivas en la encrucijada del cáncer.

noviembre 23, 2016

El maravilloso y complejo mapa del metabolismo esconde la solución al problema del cáncer, el que, ahora sabemos, proviene de una incorrecta respuesta de reparación orgánica frente a una lesión primaria. En la encrucijada de rutas metabólicas surgidas con la Evolución se hallan las claves para extinguir el cáncer cortando su energía, lo cual nos permite hoy abordajes terapéuticos no invasivos, y cada vez más eficaces.

La Tomografía por Emisión de Positrones (PET), es sin dudas el método de diagnóstico tumoral por imágenes que mejor explota la enorme avidez de los tejidos cancerosos por la glucosa. Es precisamente inyectando una variedad no degradable de glucosa radioactiva: 18-Fluoro-Deoxy-Glucosa (18-FDG) que se puede demostrar la presencia de lesiones hipermetabólicas, es decir, de tumores malignos en el organismo. El hecho de que un único instrumento -el tomógrafo- y un único radiofármaco -la 18-FDG- sirvan para detectar la inmensa mayoría de los tumores sólidos descritos, demuestra que el cáncer es realmente una aberración metabólica del tejido, y que dicho fenotipo hipermetabólico es el factor común o rasgo universal de todas las neoplasias.

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Fig.1: Diagrama de las rutas metabólicas conocidas. El círculo sobre estas líneas representa el Ciclo de Krebs, clave de la respiración celular llevada a cabo en las mitocondrias presentes en células sanas.

Basándonos en la prueba de concepto que provee la tomografía PET, nuestro Centro de Investigación ha venido desarrollando una terapia conformada por tres niveles:

  • La eliminación de sustratos fermentables (abordaje nutri-farmacológico).

  • La incorporación (IV) de análogos estructurales no metabolizables.

  • El bloqueo de enzimas críticas de la glucólisis/gluconeogénesis.

En este modelo terapéutico de una solución definitiva para el cáncer, el único abordaje no tóxico y no invasivo realmente eficaz es coartar el aporte de energía a las células tumorales. ¿Será posible acaso “hackear” una o varias de las antiquísimas rutas metabólicas forjadas durante la Evolución? ¿Será posible intervenir en la encrucijada de mecanismos adaptativos de la célula y desactivar el cáncer sin dañar con ello al organismo del hospedero?


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Fig.2: Excitadas por la electricidad atmosférica, las moléculas más básicas del océano primordial (Archean) dieron origen abiótico a los primeros compuestos orgánicos, mucho antes del surgimiento del oxígeno atmosférico libre. Así, de la combinación de agua, hidrógeno, amoníaco y ácido carbónico terminaron emergiendo simples azúcares, nucleótidos, y más tarde, la inmensa complejidad de las primeras formas de vida unicelular. El famoso experimento de Miller-Urey logró replicar este proceso primario.

En el transcurso de los últimos 3,600 millones de años, la vida orgánica sobre nuestro planeta evolucionó de modo vertiginoso desde las primeras biomoléculas en el océano primordial hasta las avanzadísimas y complejas formas de vida actuales. Desde su elemental inicio, hasta la emergencia de la complejidad de los metazoos, las rutas metabólicas han servido como herramienta de adaptación y supervivencia, permitiendo a todos los organismos aptos regenerar sus lesiones y superar las mas diversas perturbaciones ambientales. Comprender cabalmente este gigantesco concierto bioquímico, y en particular, comprender como opera el metabolismo tumoral, nos ha permitido construir el cuerpo de conocimientos y técnicas  llamado hoy Terapia Metabólica del Cáncer.

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Fig.3: Primitivos sistemas moleculares -sencillos y estables- como la glucólisis dieron inicio a la vida. Luego de la aparición del oxígeno libre en el planeta, la respiración mitocondrial  (basada primariamente en el ciclo de Krebs mostrado arriba) y otros diseños funcionales exitosos como el almacenamiento de información en un larguísimo polímero de bases nitrogenadas (el ADN) permitieron la emergencia de formas más complejas de vida.

 

Whisky, hipoglucemia y el bloqueo enzimático del cáncer.

La idea inicial de inhibir las enzimas centrales del cáncer nos vino varios años atrás durante la realización del documental CÁNCER & CIVILIZACIÓN. En una de nuestras expediciones de antropología médica al Ártico canadiense (Nunavut) detectamos, por un afortunado y feliz accidente, que el alcohol etílico tenía el efecto de deprimir la glucosa sanguínea. Nuestro trabajo con los Inuit -mal llamados esquimales- se centraba en la peculiar dieta cetogénica de los pueblos del Norte, de los cuales se sabe que no padecían cáncer hasta la transformación de su estilo de vida por influencia de los colonizadores occidentales (los primeros casos aparecieron circa 1920). Por esta razón todos estábamos sujetos a una dieta estricta de grasa y carne (foca, caribú, pescado) y nos era extremadamente fácil percibir el efecto glucogénico o cetogénico de cualquier alimento, fármaco o actividad. Este efecto del etanol sobre la glucemia fue constatado repetidamente en los miembros de la expedición, quienes medíamos continuamente nuestra propia concentración de glucosa intersticial por medio de un dispositivo de monitoreo continuo (microchip subcutáneo DEXCOM).

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Fig.4: Dispositivo para inyectar el chip DEXCOM de monitoreo continuo de la glucosa. Cada vez que tomábamos whisky para mitigar el frío… ¡la glucemia descendía!

Al analizar este fenómeno encontramos que la responsable del descenso en la glucemia era la LDH o Lactato Deshidrogenasa, enzima clave de la gluconeogénesis hepática, inhibida momentáneamente por el alcohol etílico contenido en nuestro whisky. La enzima LDH está profundamente implicada en el fenómeno de iniciación tumoral, así como en su metabolismo. Como hemos venido explicando, las células cancerosas dependen de una intensa glucólisis para obtener su energía aún en presencia de suficiente oxígeno (efecto Warburg) cuya ausencia es la causa usual de un incremento en la anaerobiosis. Este proceso de fermentación es catalizado por la LDH, isoenzima A, permitiendo la conversión de piruvato en lactato. Si bien no fue posible -tristemente- organizar una terapia en torno al alcohol etílico, el concepto central había ya nacido: bloquear las enzimas clave del metabolismo tumoral para crear constricciones energéticas capaces de detener la viabilidad y multiplicación de las células tumorales.

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Fig.5: Una de las múltiples enzimas involucradas en la viabilidad y multiplicación de las células cancerosas. La hexoquinasa cataliza el proceso de conversión de la glucosa en glucosa-6-fosfato, imprescindible paso de activación previo a la escisión de esta molécula de seis carbonos en dos de ácido pirúvico (glucólisis).

El metabolismo de las células cancerosas (intensa glucólisis seguida de fermentación homoláctica) es marcadamente diferente del de las células sanas (mínima glucólisis seguida de fosforilación oxidativa y transporte de electrones). Ya es posible explotar de modo terapéutico esta asimetría funcional entre ambas clases de células, sometiendo a un severo estrés a los tejidos cancerosos, pero preservando simultáneamente los tejidos sanos del hospedero. Nuestro equipo está explorando actualmente varios fármacos, como el oxamato y el 3-Bromopiruvato, de especial interés por su capacidad inhibitoria sobre las enzimas clave del cáncer, las cuales, aunque surgidas evolutivamente para un propósito de adaptación y supervivencia, nos dan hoy la posibilidad de bloquear selectivamente algunas rutas en la encrucijada metabólica del cáncer.

 

 Ernesto Prieto Gratacós.

 Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons

 Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

 

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