Blog de Terapia Metabólica

Whisky, LDH y el bloqueo enzimático del cáncer

noviembre 14, 2017

El siguiente extracto del texto PRINCIPIA METABOLICA explica brevemente cómo concebimos en su inicio la idea de bloquear farmacológicamente las enzimas centrales del cáncer. A principios del 2010, en la primera de nuestras tres expediciones al Ártico canadiense (ver documental CÁNCER & CIVILIZACIÓN), en el contexto de un régimen cetogénico estricto y con una temperatura ambiental en torno a los -46°C realizamos por accidente una observación colateral al objetivo de nuestra investigación antropológica-médica: la capacidad del alcohol etílico para deprimir la glucosa sanguínea. Nuestro trabajo con los Inuit o esquimales se centraba en la peculiar dieta cetogénica de los pueblos del Norte, de los cuales se sabe que no padecieron cáncer hasta la transformación de su estilo de vida por influencia de los colonizadores occidentales. Los primeros casos, reportados en 1920, aparecieron en relación directa y proporcional con el estilo de vida de los kablunah o colonizadores blancos. Por esta razón, todos estábamos sujetos a una dieta estricta de grasa y proteína -foca, caribú, pescado- y nos era extremadamente fácil percibir el efecto glucogénico o cetogénico de cualquier alimento, fármaco o actividad. Este efecto del etanol sobre la glucemia fue advertido en tres jornadas consecutivas en los miembros de la expedición, quienes veníamos midiendo ininterrumpidamente y de modo automático nuestra propia concentración intersticial de glucosa/cetonas por medio de un dispositivo de monitoreo contínuo (microchip subcutáneo DEXCOM). Este fenómeno nos hizo suponer que la hipoglucemia se debía a una inhibición farmacológica directa de la LDH o Lactato Deshidrogenasa, enzima clave de la fermentación y la gluconeogénesis hepática, inhibida temporalmente por el etanol. Pronto aprendimos, empero, que el mecanismo era más complejo.


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Fig.1 Dispositivo para inyectar del microchip DEXCOM para monitoreo continuo de la glucosa. Al observar constantemente nuestra glucemia y cetonemia durante nuestra expediciones al Ártico canadiense, siguiendo la tradicional dieta cetogénica estricta de los esquimales, cada ocasión que consumimos whisky para mitigar el frío comprobamos que nuestra glucemia descendía de inmediato ⋍20mg/dL.

 

La hipoglucemia inducida por el etanol se genera en realidad por un desbalance en las concentraciones de NADH/NAD+. En primera instancia, el alcohol es transformado en acetaldehído (por la alcohol deshidrogenasa), y luego en ácido acético (por la acetaldehído deshidrogenasa). Estas degradaciones generan 2 moléculas de NADH, con lo que si grandes cantidades de etanol son ingeridas, el resultado será una hiperproducción de NADH, con la correspondiente depleción de NAD+. Así, la conversión de piruvato a lactato asciende como efecto de la regeneración asociada de NAD+. Cuando no se están ingiriendo carbohidratos de ningún tipo, los niveles sanguíneos de glucosa dependen enteramente de la producción hepática (gluconeogénesis) o sea la síntesis de novo a partir de la beta-oxidación de los ácidos grasos. Al incrementarse el ratio NADH/NAD+ se puede producir hipoglucemia en los sujetos bajo ayuno (¡o dieta cetogénica!) que dependen de la gluconeogénesis para mantener su homeostasis glucídica. La alanina y el lactato son precursores gluconeogénicos, que entran a la síntesis de novo de la glucosa en forma de piruvato (véase CICLO DE CORI). El alto cociente de NADH a NAD+ fuerza el equilibrio de la LDH en el sentido de la formación de lactato, por lo que menos piruvato es formado, interrumpiéndose la gluconeogénesis. Es por esto que durante la intoxicación etílica -acompañada de inanición- puede llegar producirse acidosis láctica debido al gap anionico.

Nuestras primeras observaciones fortuitas fueron hechas a la noche, en un iglú. Varios ensayos in vivo y considerables autoexperimentos más tarde, nuestro equipo llegó a la conclusión de que el empleo de alcohol etílico, aunque divertido, no era lo suficientemente inhibitorio sobre la LDH-A como para justificar los potenciales riesgos (posible daño hepático, neuronal, etc. además de ser notablemente adictivo). Enfrascados en la investigación antropológica -nexo entre cáncer y nutrición-, la evaluación de nuestra hipótesis sobre el efecto hipoglucemiante del etanol quedó aplazada por días…

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Fig.2 Ernesto Prieto Gratacós y Pedro García Oliver en Nunavut en la expedición al Ártico canadiense. 

Al regresar de Nunavut a Winnipeg (y gracias a www.pubmed.gov) una rápida búsqueda bibliográfica dejó resuelto el misterio de la hipoglucemia etílica. Con todo, si bien no fue posible organizar una verdadera terapia en torno al whisky, el concepto central había ya nacido: bloquear farmacológicamente las enzimas clave del metabolismo tumoral para crear constricciones energéticas capaces de detener la viabilidad y multiplicación de las células neoplásicas. Su intensa glucólisis seguida de fermentación homoláctica es marcadamente diferente del metabolismo de las células sanas (mínima glucólisis seguida de fosforilación oxidativa). Como ha sido ya demostrado, las células cancerosas dependen primariamente de una intensa fermentación aún en presencia de suficiente oxígeno en el tejido (vease Efecto Warburg) y, accesoriamente, de la incorporación de glutamina para obtener materiales de biosíntesis. Esta circunstancia ha sido exhaustivamente replicada en condiciones de laboratorio, y suele iniciarse en los organismos vivos por una o varias de las siguientes causas: 1- Deterioro estructural de las regiones terminales del aparato circulatorio (degeneración diabética de los capilares, que nosotros denominamos fallo microdistributivo, típicamente asociado al envejecimiento de las estructuras vasculares cuyo deterioro depende en gran medida de la exposición crónica a los azúcares y a la ausencia sostenida de niveles óptimos de vitamina C. Esta condición es considerada por nuestro grupo como escorbuto subclínico, y requiere suplementación). 2- Déficit de origen nutricional en las coenzimas respiratorias NAD, FAD, CoA y citocromos por ausencia de nicotinamida, riboflavina, pantotenato, y hierro respectivamente, así como cobalamina, biotina. 3- Introducción de venenos respiratorios ambientales (cianuro, oligomicina, dinitrofenol, rotenona, etc.), que progresivamente desacoplan la cadena respiratoria de los equivalentes de reducción generados en el ciclo de Krebs. 4- Deterioro crítico de la permeabilidad al oxígeno en las membranas como consecuencia de la peroxidación lipídica.


Ya es posible explotar de modo terapéutico esta asimetría funcional entre ambas clases de células, sometiendo a un severo estrés a los tejidos cancerosos, pero preservando simultáneamente los tejidos sanos del hospedero. Nuestra búsqueda de inhibidores farmacológicos directos de las enzimas ratio limitantes del metabolismo tumoral nos ha llevado a explorar varios fármacos, como el oxamato y el 3-Bromopiruvato, de especial interés por su capacidad inhibitoria sobre las enzimas glucolíticas centrales, las que, aunque evolucionaron para un propósito de adaptación y supervivencia, nos dan hoy la posibilidad de bloquear selectivamente algunas rutas en la encrucijada metabólica. La enzima LDH, en particular el subtipo A, está profundamente implicada en el fenómeno de iniciación tumoral, así como en su posterior metabolismo. Forzada a la anaerobiosis, la célula intensifica el proceso de fermentación catalizado por la LDH-A, que produce la conversión de piruvato en lactato. La inhibición farmacológica de la LDH-A tiene entonces un claro impacto, in vivo, sobre la viabilidad de las células neoplásicas, secundario a la disrupción metabólica causada por el fármaco. La actividad de la fosfrofuctokinasa hepática y muscular resulta significativcamente inhibida tras una dosis única de etanol, en una dosis de 2,5 g por kilogramo de peso corporal. Este efecto inhibitorio es indirecto, dado que el etanol –en concentraciones de 50 mM, cercanas a las que se logran tras ingerir la dosis del estudio- no pueden disminuir sus actividades in vitro. Es importante considerar también que la LDH es regulada por la concentración relativa de sus substratos. Esta se vuelve mas activa durante periodos de esfuerzo muscular extremo debido a un incremento en las moléculas sobre las cuales actúa, cuando la musculatura esquelética es forzada a generar niveles altos de energía por encima de su capacidad aeróbica.

 

Ernesto Prieto Gratacós.

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons

Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

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