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Blog de Terapia Metabólica

ÁCIDO ASCÓRBICO, PEROXIDACIÓN Y CÁNCER.

junio 23, 2019

Estudiado en incontables experimentos y ensayos clínicos, el ácido ascórbico, o más exactamente su sal de sodio, el ascorbato, ha demostrado una definida acción antineoplásica, mediada probablemente por su poder pro-oxidativo. En efecto, en dosis farmacológicas, el ascorbato de sodio es un potente pro-oxidante, capaz de inducir la generación de peróxido de hidrógeno (H2O2) la popular “agua oxigenada” que tantos usos tiene para la medicina y la industria (x). El ácido ascórbico no es otra cosa que la muy mencionada -pero escasamente comprendida- vitamina C, cuyas propiedades anti-oxidantes suelen venir a la mente ni bien se la menciona. Mas sucede que, dentro de los organismo vivos, la vitamina C se comporta de manera paradójica a este respecto: en dosis fisiológicas (rango nutricional o vitamínico) el ácido ascórbico tiene propiedades antioxidantes, mientras que en dosis farmacológicas tiene el efecto contrario: es un eficaz OXIDANTE. Para decirlo sencillamente, es antioxidante en pequeñas cantidades pero pro-oxidante en grandes dosis. Este hecho, desconocido para el público sin adecuada información técnica, ha sido sólidamente documentado por varios grupos de investigación, incluyendo el nuestro (x,x).

Esta propiedad pro-oxidativa del ácido ascórbico solo puede inducirse por vía endovenosa, y su eficacia antitumoral comienza a verse únicamente por encima de dosis cercanas a los 2 gramos por kilo de masa corporal (2g/Kg PC). Se conoce hace mucho que las células cancerosas no poseen enzimas antioxidantes capaces de reducir los radicales libres del oxígeno, razón por la cual las megadosis endovenosas de ascorbato resultan SELECTIVAMENTE CITOTÓXICAS para los tumores. Nuestro grupo ha publicado los hallazgos clínicos a este respecto, que incluyen patologías ontológicas tan diversas como el cancer de páncreas, sarcoma y cancer de vejiga, así como también neoplasias mas comunes como cancer de mama, cancer de pulmón y cancer de próstata (x).

Habiendo empleado con éxito el ascorbato endovenoso durante más de una década (como uno de varios análogos estructurales de la glucosa, en el contexto de la Terapia Metabólica del Cáncer) vemos con disgusto la ridícula e infundada afirmación reciente de una doctora chilena de que “la vitamina C engorda los tumores”. Tan lejana de la realidad es esta afirmación, difundida en medios públicos por una persona que sí parece tener formación técnica, que nos preguntamos a qué intereses económicos debe servir esta. La realidad es exactamente lo opuesto: la mayoría de los pacientes oncológicos registran severas carencias de ácido ascórbico (al punto de padecer escorbuto subclínico) y, sin embargo, sus tumores crecen sin ningún problema. La falta de cantidades apropiadas de ácido ascórbico en el plasma sanguíneo de estos pacientes genera más muertes por colapso inmunológico (infecciones incontenibles) y deterioro del tejido conectivo que lo que el público siquiera imagina.

El sistema REDOX  ascorbato.

(Solo para nerds)

Si tu entusiasmo por el ácido ascórbico te ha traído hasta este punto, o bien si tienes formación científica y te interesa ahondar en aspectos cruciales de esta maravillosa molécula, podrás ver ahora algunos atributos rara vez descritos de la vitamina C (en cualquier caso, aspectos fisicoquímicos desconocidos por la mayoría de los médicos) responsables de sus roles biológicos.

La forma biológicamente activa de la vitamina C es precisamente el ácido ascórbico, cuya propiedad farmacológica fundamental es la de comportarse como un agente reductor en un importante número de reacciones, siendo por ejemplo el cofactor para las monooxigenasas Cu+_dependientes y las dioxigenasas Fe2+_dependientes, y ejerciendo poder reductor sobre los citocromos a y c de la cadena respiratoria.

La más visible de las funciones requirentes de ascorbato es la hidroxilación de los residuos de prolina en el colágeno. Es por eso que, como hemos dicho antes, el ácido ascórbico resulta indispensable para el mantenimiento del tejido conectivo y la correcta cicatrización, dado que la síntesis de la matriz conectiva es el primer paso en la remodelación de los tejidos lesionados y los huesos en normal recambio (la matriz orgánica pre-ósea en la que luego ingresará la hidroxiapatita en el proceso de osificación).

Siendo un antioxidante (agente reductor) hidrosoluble, su presencia ubicua lo hace un micronutriente de gran interés en el entorno terapéutico. Al operar como antioxidante, el ácido ascórbico queda a su vez oxidado en la forma de semi-dehidroascorbico (pierde 1 H+) y luego a dehidroascorbico (pierde el segundo H+), y este a su vez es reconvertido a ascórbico en el citosol por la citocromo b5 reductasa y la tioredoxina reductasa, en reacciones que involucran a la nicotinamida. La nicotinamida –ácido nicotínico o vitamina B3- es otro fascinante nutriente, materia prima del NAD+: Nicotinamida Adenina Dinucleótido. El dehidroascorbico, C6H6O62-, forma oxidada de la vitamina C, es reducido espontáneamente por el glutatión, así como por vía enzimática a través de reacciones que requieren NADPH. El catabolismo de la tirosina, la síntesis de epinefrina y la síntesis de los biodetergentes digestivos o ácidos biliares, también requieren de la vitamina. Se cree también que el proceso de esteroideogénesis llevado a cabo en la corteza de las glándulas suprarrenales implica grandes cantidades de vitamina C, a juzgar por la profunda depleción de ascorbato que sufre la glándula tras un estímulo fuerte con ACTH (hormona adreno-corticotropa).

Nuestro laboratorio ha podido determinar que gran parte de la población sufre una deficiencia crónica de vitamina C en sangre caracterizable como escorbuto subclínico. El escorbuto, recordemos, se caracteriza por la fragilidad del tejido conectivo (dado el rol de la vitamina en la modificación post-translacional de los colágenos) que lleva a derrames cutáneos, encías hinchadas, fatiga profunda, osteoporosis, falta de cicatrización y anemia. Como es fácilmente absorbible en el intestino (receptores SVCT2) la causa de su deficiencia es simplemente una pobre presencia en la dieta. Lo interesante es que los requerimientos de esta vitamina fluctúan intra-individualmente con abrupta facilidad, a menudo por uno o dos órdenes de magnitud.

La condición fisiológica primaria para el incremento del requerimiento de vitamina C es el estrés, entendido en su sentido más amplio posible, resultante de una perturbación ambiental. Sin que se comprenda exactamente como, el estado sistémico de alarma depleta rápidamente los depósitos de ascorbato en las glándulas suprarrenales. La insuficiencia crónica de vitamina C (<1/dL) ha sido asociada epidemiológicamente al envejecimiento y a patologías degenerativas clásicas como aterosclerosis, cáncer, hipertensión, diabetes, trastornos vesiculares o cataratas, e incluso a la susceptibilidad alérgica. ¿Pero, cómo es –desde el punto de vista molecular- que el ascorbato puede cumplir esos roles biológicos? La explicación de su versatilidad reside en sus orbitales moleculares.

Diseño sin título (82)

Fig.1 Considerando que tiene seis carbonos, es fácil reconocer que el ácido ascórbico es una hexosa, como la glucosa, excepto por la mayor insaturación, y por un anillo furano en lugar de un pirano. El ascorbato existe tanto en la forma levógira (L-) como dextrógira (D-), siendo esta primera forma el enantiómero que interactúa fácilmente con las enzimas que lo requieran.

La clave estructural del ácido ascórbico es un anillo lactónico insaturado que contiene un doble enlace y un grupo éster como parte de dicho anillo. En el doble enlace yacen dos grupos hidroxilos, que fácilmente pueden cambiar a grupos cetónicos funcionales una vez que los protones (H+) les son removidos (tautomería). Esta dinámica de los tautómeros provee también una estabilización de la resonancia para el anillo lactónico insaturado cuando este es transformado un radical (o anión) por la desaparición de un átomo de hidrógeno de cualquiera de los dos grupos hidroxilo que tiene dicho anillo.

Es claro que los dos grupos hidroxilo son agentes del mecanismo de las reacciones del ácido ascórbico, y que proveen gran parte de la función antioxidante de esta molécula. El anillo lactónico evolucionó para estabilizar el radical que se forma cuando los ROS atacan a la molécula, arrebatándole los átomos de hidrógeno y dejando uno de los átomos de oxígeno con un electrón en suspenso. Ese electrón no sujeto es fácilmente distribuido a lo largo del anillo y resiste ulteriores asaltos, actuando así como un tope para nuevas reacciones oxidativas. Este es el modo en que los antioxidantes deben actuar, y es la razón misma por la que el ascorbato se comporta como antioxidante: protege a otras moléculas del ataque o sustracción electrónica que llamamos oxidación por medio de su propio sacrificio.

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Fig.2  El ácido ascórbico es… bueno, ¡un ácido! Así es que voluntariamente cede un protón para volverse un anión, denominado ascorbato. Al mismo tiempo explota la tautomería ceto-enol que ocurre en su anillo lactónico deflactando los ataques oxidativos a su doble enlace. El dehidroascorbato surge de la pérdida de los átomos de hidrógeno de sus dos grupos hidroxilo, y aún así retiene buenas propiedades antioxidantes. Vemos aquí que el ácido ascórbico usa sus orbitales moleculares para ejercer sus efectos antioxidantes.

Una fabulosa noticia es que el ascorbato inhibe poderosamente el factor inducible por hipoxia o HIF-1, uno de los responsables de promover la transición de las células hacia la fermentación. 76 No solo eso, sino que además el ascorbato afecta también la expresión genética, inhibiendo también al Factor de Crecimiento Vasculo-Endotelial o VEGF e incluso la sobre regulación de GLUT-1 (transportador de glucosa al interior de las células, implicado en el fenotipo glucolítico, fermentativo, de las células cancerosas).

Ernesto Prieto Gratacós.

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

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REFERENCIAS:

[1] Vitamin C pharmacokinetics i-n healthy volunteers. Levine, M. Proc Natl Acad Sci

[2] General adaptation syndrome in the young animal. Monatsh Veterinarmed. Hartmann H 73 Cloning and chromosomal mapping of the human nonfunctional gene for L-gulono-lactone oxidase, the enzyme for L-ascorbic acid biosynthesis missing in man. Biol Chem. Nishikimi MJ

[3] El ácido ascórbico es un excelente ejemplo de una molécula que desafía la teoría del orbital molecular de Huckel, un popular método frecuente en los programas computacionales (como Java) diseñados para calcular los orbitales de las moléculas. Dado que tiene átomos saturados de carbono, no todos estos pueden ser “acomodados” en la teoría de los orbitales moleculares.

[4] Modulation of hypoxia-inducible factor-1 alpha in cultured primary cells by intracellular ascorbate.