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Blog de Terapia Metabólica

ANEMIA, MORTALIDAD Y EPO

Nutrientes y fármacos para la regeneración hematológica.

marzo 4, 2018

Por varias razones, una persona anémica tiene probabilidades mucho menores de sobrevivir a su enfermedad oncológica. Mientras menos hemoglobina circulante hay, menos capacidad para transportar oxígeno tiene la sangre y más intensas las señales angiogénicas del tejido tumoral. La correlación anemia/mortalidad en el cáncer ha sido reconocida ya hace más de una década.(1) Considerando que una condición de la eficacia a largo plazo de un tratamiento es su sustentabilidad, es claro que en una persona gravemente anémica no se puede sostener un continuado tratamiento con drogas citotóxicas. Por su parte, a diferencia de los tejidos normales, las células cancerosas no sufren en un ambiente hipóxico –más bien lo contrario- ya que su metabolismo es anaerobio, siendo la hipoxia intratumoral un contribuyente a la multirresistencia.(2)

Anemia e hipercoagulación en el cáncer

La anemia puede surgir como resultado de la enfermedad misma o de las terapias convencionales. Diversos medicamentos tóxicos tanto como la radioterapia lesionan la médula ósea (órgano de la hematopoyesis) e inhiben la secreción de eritropoyetina, entorpeciendo esta importante hormona renal en su tarea estimulatoria de las células-madre medulares para que fabrique glóbulos rojos.

También se sabe que el tumor despliega una respuesta inflamatoria, segregando grandes cantidades de dos mediadores: Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-alpha) e Interleukina-1. Estas citokinas bloquean la habilidad de la médula ósea para responder a la ya insuficiente eritropoyetina circulante, acentuando así la deficiencia de eritrocitos. Tenga en cuenta el lector además que la vida media de un eritrocito es de unos 120 días, por lo que, aunque el efecto inhibitorio de las terapias convencionales sobre la médula y su producción de sangre (aplasia) no se advierta de inmediato, la aparición de la fatiga y de la incapacidad para la reparación orgánica es solo cuestión de tiempo. Por si fuera poco, la malnutrición y la caquexia resultantes de las anormalidades metabólicas propias de la enfermedad contribuyen también a la progresión de la anemia. Se ha podido verificar que cuando la concentración intratumoral de oxígeno es baja –debido a la insuficiente hemoglobina- el tejido tumoral incrementa la secreción de VEGF (Factor de Crecimiento Vascular-Endotelial) que estimula el surgimiento de nuevos vasos sanguíneos para que irriguen al tumor, permitiéndole crecer. En otras palabras, debido a la hipoxia intratumoral, la anemia induce la angiogénesis.(3-5)

Revisando la bibliografía existente en (www.pubmed.gov) emerge un inquietante metanálisis que revela con claridad el enorme peligro[1] que supone la anemia para toda -persona con cáncer. Este corto y sumamente ilustrativo ensayo, cuyo abstract a continuación traducimos, tiene por título:

ANEMIA COMO FACTOR INDEPENDIENTE DE PRONÓSTICO EN LA SUPERVIVENCIA DE PACIENTES CON CÁNCER: una revisión sistémica cuantitativa.  

Caro JJSalas MWard AGoss G.

Palabras clave: meta-analysis; hemoglobin; anemia; cancer; survival; mortality; prognostic factors; death; prognosis.

Sumario: La anemia es común en los pacientes con cáncer, si bien su prevalencia es determinada no solo por el tipo de neoplasia sino por la opción de tratamiento. Estudios individuales han comparado la supervivencia de pacientes con y sin anemia mostrando una sobrevida reducida en diversos cánceres incluyendo carcinoma pulmonar, cervical, prostático, de cabeza y cuello, linfoma y mieloma múltiple. El objetivo de este estudio era hacer una revisión sistemática, sumarizar, y obtener un estimado general del efecto de la anemia en la supervivencia de pacientes con enfermedades malignas.

Método: Una revisión exhaustiva de la literatura se llevó a cabo usando la base de datos de MEDLINE así como las listas de referencia de estudios publicados. Se identificaron 200 artículos. Entre estos se incluían 60 estudios con reportes sobre la conexión entre los niveles de hemoglobina y la presencia de anemia con la supervivencia. De entre ellos, el 25% eran relativos al carcinoma pulmonar, 17% a los cánceres de cabeza y cuello, 12% a pacientes con mieloma múltiple, 10% relativos al carcinoma de próstata, 8% relativos al carcinoma cervicouterino, 7% relativo a pacientes con leucemia, 5% a pacientes con linfoma, y 16% relativo a otras clases de neoplasia.

Resultados: En pacientes anémicos con cáncer pulmonar, el riesgo relativo de muerte se incrementó un 19% (con un intervalo de confianza del 95%, 10-29%), en pacientes anémicos con carcinomas de cabeza y cuello el riesgo creció un 75% (37-123%), en pacientes anémicos con carcinoma de próstata un 47% (21-78%), mientras que en pacientes anémicos con linfoma el riesgo de muerte creció un 67% (30-113%).

Conclusiones: La anemia está asociada con una menor supervivencia en pacientes anémicos con las clases de cáncer mencionados.                                                                                                                                                                                                                                  

medula osea.jpg ERITROPOYESIS-1.png

 

Soluciones para la anemia en el tratamiento oncológico

La primera opción, transfundir sangre, es a veces indispensable para personas con fuerte anemia sintomática que se encuentran sumamente debilitadas como consecuencia de un tratamiento convencional previo, una cuantiosa pérdida de sangre, o una prolongada malnutrición. El problema con las transfusiones es que el material proveniente de los bancos de sangre está –necesariamente- envejecido, es decir, la sangre que se recibe no está recién extraída del donante. Este fenómeno entraña un peligro considerable en el caso del cáncer porque en la sangre envejecida se expresan numerosas proteínas anormales –propias de esa circunstancia anómala- que actúan como factores de crecimiento.(6,7)

Resulta obvio que, cuando se está tratando un cáncer, lo último que uno querría es agregar factores de crecimiento que estimulen la actividad mitótica del tumor. Contrariamente, y por las mismas razones, en los casos no oncológicos que requieren por ejemplo cicatrización y reparación postquirúrgica de lesiones extensas, los factores de crecimiento expresados en la sangre implantada “envejecida” son de gran utilidad dado que aceleran la regeneración.(8)

Sucede que en el procesamiento del material sanguíneo y los hemoderivados se emplean varios métodos de purificación con el objetivo de impedir reacciones adversas a la sangre del donante por parte del receptor. Uno de esos métodos es la irradiación, cuya consecuencia es un aumento de la cantidad de radicales libres en el material (biológico) irradiado. Los radicales libres, como sabemos, son unos de los factores centrales en el envejecimiento y deterioro de los tejidos. El tejido sanguíneo no es una excepción. La morfología misma de los eritrocitos maduros (discos bicóncavos de total flexibilidad) resultante de haber perdido su núcleo y sus organelas intracelulares. Esta peculiaridad estructural sirve no solo a la penetración de los glóbulos rojos de los capilares a los tejidos, sino que evita exponerlos a la oxidación de un entorno rico en glucosa, a la vez que los grupos hemo –contenidos en la hemoglobina- se ligan constantemente al oxígeno.(9) Por otra parte la sangre de los donantes nunca es transfundida de inmediato sino que es almacenada, y puede llegar al receptor[2] mucho tiempo después. En suma, el material que se puede conseguir en los bancos de sangre es, necesariamente, sangre “vieja”. En nuestra experiencia clínica, de ser posible, las transfusiones deben evitarse.

La segunda opción, que preferimos ampliamente, es el uso de inyecciones de eritropoyetina y un conjunto de nutrientes coadyuvantes, capaz de corregir la anemia en el curso de pocas semanas, dependiendo de la severidad inicial y la vitalidad general del sujeto. Hay varios protocolos diferentes para llevar a cabo este tipo de tratamiento: grandes dosis semanales, dosis medianas cada tres días, etc., pero probablemente el más adecuado en el sentido fisiológico es usar pequeñas dosis (2000 U) endovenosas diarias de eritropoyetina durante tanto tiempo como sea necesario para optimizar la hemoglobina (tabla).

En nuestra experiencia el organismo tiene más tiempo de adaptarse al estímulo y de ejecutar progresivamente la ardua tarea de fabricar los millones de eritrocitos necesarios. Al mismo tiempo, es imprescindible garantizar una súper-nutrición consistente no solo en vitaminas B-12, Folato, Colina, Inositol, Hierro[3] (de ser necesario) y EPA/DHA, sino también rica en aminoácidos, ácidos grasos –particularmente MCT triglicéridos de cadena media, e incluso melatonina para hacer frente a las demandas energéticas y de materia prima.(10)

La estrategia primaria, evidentemente, debe ser la terapia con eritropoyetina, acompañada de los varios nutrientes (complejo B, hierro, ácidos grasos) indispensables para la creación de nuevos glóbulos rojos. En simultáneo y desde el momento mismo del diagnóstico es crucial la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular, que no solo previene trombos sino que frena las metástasis por un mecanismo independiente.

Si esto es tan claro, ¿por qué no se prescriben estos tratamientos sistemáticamente a las personas con cáncer? La razón estriba en que la definición tradicional de anemia no es correcta en el caso de una neoplasia. A la altura del nivel del mar, el rango “normal” de concentración de hemoglobina -que para un hombre sano es entre 12 y 15 g/dL- es insuficiente para una persona con cáncer si su cifra se encuentra en la parte inferior de dicho rango. La tabla siguiente muestra los rangos de referencia normales de hemoglobina en comparación con el rango óptimo al que se debe aspirar en los casos de cáncer.

 

 Rango normal (población sana)

Rango óptimo (pacientes oncológicos)

Hemoglobina

Mujeres:   11,5 ----- 14,5  g/dL

Hombres: 12,5 ----- 17  g/dL

15,5 ----- 17  g/dL

13,8 ----- 15  g/dL

Hematocrito

Mujeres:    36 ----- 50%

Hombres:  34 ----- 44%

45 ----- 50%

41 ----- 44%

ATENCIÓN: Según la evidencia publicada, en las personas que padecen cáncer la anemia incrementa el riesgo de mortalidad en un 65%, mientras que muchas muertes por TVP y TEP son registradas cada año en estos pacientes. Los servicios oncológicos y consultas privadas deben considerar de inmediato la aplicación protocolar de medidas para combatir la anemia (según definición dada por nuestro grupo) y la hipercoagulación.                                                                                                    

Normal no es sinónimo de saludable, o bueno. El término normal se refiere –en la disciplina del análisis estadístico- a la franja de distribución central en que se concentra la mayor cantidad de datos de una muestra. En el habla cotidiana el vocablo normal ha pasado a tener connotaciones de “positivo” o “correcto”. Este erróneo concepto de normalidad empeora aún más las cosas cuando se considera que, dado que es normal (léase correcto, aceptable) que una persona padeciendo cáncer, recién operada, tratada  con radiación o con quimioterapia esté anémica, inmunodeprimida, y en general, terriblemente enferma, entonces no debe hacerse nada.

Las compañías de seguro médico se rehúsan por tanto a pagar por el tratamiento con eritropoyetina a menos que el médico tratante pueda demostrar con un análisis de laboratorio que su paciente-abonado está padeciendo una anemia severa. Esta es hoy una situación sin salida ya que las medicinas prepagas operan, como es comprensible, basándose en un nomenclador o pauta que determina con todo detalle qué terapias son imprescindibles de acuerdo a la ley. El seguro, claro está, solo pagará por lo que esté obligado a cubrir. Conociendo esto, la persona interesada debe procurarse las ampollas de eritropoyetina por su cuenta y convencer a sus médicos tratantes para llevar a cabo las aplicaciones.

La fatiga (o astenia) es uno de los síntomas más frecuentes durante el proceso del cáncer que en gran medida proviene de un estado anémico y de crónica malnutrición con grados variables de severidad. Vivir constantemente fatigado afecta física y mentalmente a cualquier persona, más aún cuando está intentando sanarse de una enfermedad tan grave. La anemia comienza a verse ahora no como un mero síntoma del cáncer, que la persona debe resignarse a soportar, sino como un factor determinante en la eficacia de cualquier tratamiento, la progresión o regresión del tumor, y la calidad de vida. Como se ha venido discutiendo en nuestro texto PRINCIPIA METABOLICA, existen serias razones para creer que en muchos casos la anemia precede al cáncer, siendo incluso, si no una causa misma (debido a la hipoxia crónica que obliga a ciertas células a pasarse a la vía de la glucólisis), al menos un fuerte factor predisponente.(11-13)

Todo esto no hace sino empeorar con el uso de fármacos de uso frecuente en la oncología convencional como el metotrexato (que causa anemia megaloblástica) y fundamentalmente, el cisplatino y carboplatino. El cisplatino produce acortamiento de la vida media de los hematíes y un daño directo sobre las células productoras de eritropoyetina al causar una lesión progresiva de los túbulos renales. Dicha anemia es de moderada a grave entre un 10-40% de los casos, siendo la incidencia y la gravedad mayor a dosis más altas del fármaco. El carboplatino produce anemia con una incidencia del 60%, o probablemente más.(14) En ocasiones pueden presentarse algunos efectos colaterales por el aumento de la densidad de la sangre, o el esfuerzo del organismo, durante el uso de la eritropoyetina. Los más comunes son: afectación ocular: iritis, ligeras alucinaciones visuales, hipertensión arterial, cansancio, febrícula, trombosis venosas, “flushing” o enrojecimiento facial, aumento transitorio de las transaminasas, esplenomegalia (en algunos síndromes mielodisplásicos), crisis convulsivas asociadas a la hipertensión arterial no controlada, a un hematocrito >45%, y/o a antecedentes de convulsiones.

En resumen, en el paciente oncológico debe aspirarse a un nivel de hemoglobina ≥ 14 g/dL, e implementarse el sistema descrito (EPO + Vitaminas + Fe + Heparina) de manera sistemática desde su diagnóstico.

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Ernesto Prieto Gratacós.

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

CANCER 2001; 91:2214-21. © 2001 American Cancer Society. ANEMIA AS AN INDEPENDENT PROGNOSTIC FACTOR FOR SURVIVAL IN PATIENTS WITH CANCER: a systemic, quantitative review. Caro JJSalas MWard AGoss G.

NOTAS:

[1] Para el lector no especializado, el metanálisis es una forma de estudio científico basada justamente en revisiones parametrizadas de las bases de datos biomédicas, seguidas del cotejo de numerosos artículos independientes dedicados al esclarecimiento de un mismo problema. Creemos que este estudio en particular tiene una robustez considerable, que debe compeler a todo médico a tomar acciones decisivas.

 [2] Como cualquier otro sistema de reserva de material perecedero, lo servicios de hemoterapia usan el sistema FIFO (First In-First Out), es decir, utilizan hoy la sangre que primero les llegó a su “almacén”, quizá meses atrás. Consecuentemente, la sangre donada hoy no será utilizada hasta dentro de un tiempo. 

[3] El método para controlar el hierro es realizar un análisis de ferritina en sangre. Solo cuando la ferritina está por debajo de 220 ng/ml debe suplementarse hierro.

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