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Blog de Terapia Metabólica

CEMENTO INTERCELULAR

La importancia del tejido conectivo frente al cáncer.

marzo 2, 2019

Probablemente la expresión más llamativa de la resistencia orgánica es el hecho de que algunos tumores quedan cercados por el organismo, atrapados en una cápsula de tejido conectivo, o simplemente son incapaces de colonizar los tejidos vecinos debido a que no pueden atravesar el compacto tejido que lo rodea. En estrecha conexión con este fenómeno de la encapsulación está la calidad del tejido conectivo, y esta a su vez, con el estado nutricional del individuo. Para consolidar nuestros miles de millones de células y permanecer “armados” y con nuestra apropiada forma disponemos de un material especial, universalmente distribuido por todo el cuerpo, llamado cemento intercelular o substancia base. Estos son por supuesto nombres originales dados por los investigadores de hace más de un siglo cuando todo lo que se tenía eran microscopios ópticos. Ahora sabemos que dicha substancia conectiva es una combinación precisa de glicoproteínas(Nota 1) en la cual está embebida una densa red de fibras de colágeno, cuya abundancia y calidad determinan la resistencia del tejido vivo. La calidad del tejido conectivo depende directamente de factores nutricionales (1-3).

Se ha formulado incluso la hipótesis de que al cáncer se acelera debido una enfermedad del tejido conectivo secundaria a una deficiencia de ácido ascórbico (4). Lo cual no es difícil de concebir cuando se reconoce que los cambios en el estroma (o sea, cambios en la naturaleza de los tejidos) que tienen lugar durante el escorbuto son idénticos a los cambios en el estroma en la inmediata vecindad de las células invasoras neoplásicas. Tiene sentido que, si el ácido ascórbico es capaz de revertir tales cambios generalizados en el escorbuto, debería tener iguales efectos en el cáncer. La evidencia de que los pacientes con cáncer están casi invariablemente depletados de vitamina C (4) apoya este punto de vista.

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Fig.1 En esta estupenda microfotografía se aprecia la parte fibrilar de la matriz extracelular (MEC). Es en esta densa y viscosa red que se apoyan las células normalmente. Las células y la MEC conviven en estrecha interdependencia. Las investigaciones sobre el cáncer se han centrado prioritariamente en los aspectos genéticos y moleculares internos de la célula, ignorando casi por completo la otra mitad de la ecuación: la substancia intercelular.

Tenga presente que el cemento intercelular está formado por Glicosaminoglicanos (GaGs) largas cadenas poliméricas con inclusiones de una proteína llamada colágeno. El colágeno cumple el rol de reforzar la substancia base en el mismo modo en que las varillas de acero refuerzan el hormigón armado. Todos los tumores malignos liberan una enzima particular, la hialuronidasa, que corta a los glicosaminoglicanos en fragmentos más pequeños, debilitando así el cemento intercelular. Más aun, todos los tumores malignos liberan también colagenasa que degrada las fibrillas de colágeno reblandeciendo progresivamente el tejido conectivo facilitando así la progresión tumoral. Ambos fenómenos son inhibidos por concentraciones farmacológicas de ácido ascórbico (5,6).

Muy pocas son las referencias en la literatura médica moderna sobre la incidencia del cáncer en el escorbuto. La razón es simplemente que las enfermedades carenciales “galopantes” (como el escorbuto, la pelagra, el raquitismo, o el beri-beri) son tan rápidamente reconocidas y tratadas que nadie llega a padecer de las dos cosas al mismo tiempo. El escorbuto clásico es en sí sumamente raro de encontrar hoy día porque la vitamina C es ampliamente usada como antioxidante en la industria alimenticia, tanto en la forma de ácido ascórbico como en la forma de ascorbato. Tenga presente que, en promedio, apenas unos 70 miligramos por día de vitamina C bastan para prevenir la muerte por escorbuto agudo. Lo que sí se puede encontrar en documentos médicos históricos es la espantosa descripción de los estados avanzados de escorbuto y su muy frecuente asociación con el cáncer. Una cita notable es la siguiente observación de James Lindt (1789-1830) durante una de los cientos de autopsias hechas a marineros de la armada real británica: “las partes internas estaban en tal modo fundidas y coaligadas en una sola masa informe que apenas podía decirse qué órgano era cual”. Esto recuerda sospechosamente al cuadro interno que todo cirujano conoce en los casos avanzados de cáncer. A este respecto, se ha observado que el estado pre-fatal del escorbuto, a saber: la anemia, la caquexia, la extrema debilidad, las hemorragias y ulceraciones, la susceptibilidad a infecciones, así como la total ausencia de vitamina C en los tejidos, el plasma sanguíneo o los leucocitos, y también la falla suprarrenal, son virtualmente idénticos al escorbuto terminal (5).

Resumiendo: una conducta característica del cáncer avanzado es la invasividad. Dicha tendencia a infiltrar, expandirse y colonizar es activa, dependiendo inicialmente de una particular estrategia de adaptación de la masa tumoral consistente en la secreción de dos clases de enzimas especiales: la hialuronidasa y la colagenasa. Una de los fundamentos originales del uso de la vitamina C (circa 1940) fue precisamente la función crucial del ascorbato en la producción y mantenimiento del colágeno, asociada a la observación de algunos médicos clínicos  de que la “resistencia a la infiltración” de los tejidos sanos que rodean a un tumor puede aumentarse considerablemente con el uso del ácido ascórbico por vía oral, o preferiblemente, endovenosa (7).

Es posible controlar al cáncer inhibiendo las hialuronidasas.

Varias técnicas(Nota 1) pueden emplearse para fortalecer la substancia base o inhibir directamente a las hialuronidasas (hoy día denominadas Metaloproteinasas de la Matriz o MMPs). El más eficaz e inocuo es el uso del ácido ascórbico en altas dosis (8)El ácido ascórbico es esencial en la síntesis del colágeno. Se sabe además que está involucrado en la síntesis de IFH (Inhibidor Fisiológico de la Hialuronidasa) y que dicho inhibidor se eleva agudamente durante las patologías con proliferación celular. Si bien sus modos precisos de acción no están aún del todo claros, la hipótesis de que el ácido ascórbico es indispensable en la síntesis del IFH, y es además destruido en el proceso, explica porque en situaciones como la inflamación, la cicatrización de heridas y el cáncer se acompañan invariablemente de una deficiencia de ácido ascórbico. La única explicación lógica de este fenómeno es el incremento de los requerimientos fisiológicos de la vitamina C, resultado de (entre otras cosas) un incremento en la síntesis de IFH tras la utilización y destrucción del ácido ascórbico.

Cuando la ingesta suplementaria diaria es cercana a 1 gramo (1.000 miligramos) por día, el nivel promedio de ascorbato en el plasma oscila alrededor de los 2 mg/dL. Aumentar ese nivel en el plasma requiere considerables incrementos debido a la excreción urinaria y otros factores, de modo que alcanzar 20 mg/L requiere una ingesta de alrededor de 40 a 60 gramos, cosa improbable debido a la escasa tolerancia intestinal de muchas personas. De esto se desprende la necesidad del uso de dosis considerablemente más grandes, e incluso su administración endovenosa. Como hemos explicado en anteriores informes la concentración necesaria para matar a las células cancerosas por efecto citotóxico directo es de unos 400 mg/dL, lo cual es absolutamente imposible de alcanzar por vía oral y muy improbable con "goteos" lentos de dosis inferiores a 100 gramos (9). No obstante, en algunas ocasiones se han obtenido remisiones parciales de ciertas clases de cáncer con dosis menores de ascorbato, lo cual sugiere que hay mecanismos energéticos (inhibición competitiva) por los cuales el ácido ascórbico es capaz de controlar la proliferación celular (10)

IMPORTANTE: Las dosis de vitamina C necesarias para solidificar el tejido conectivo son considerablemente altas (del orden de los 20, 40 o más gramos diarios por vía oral) y probablemente lleguen a requerir administración endovenosa para ser efectivas. Si bien las concentraciones en sangre necesarias para un efecto citotóxico directo sobre la célula cancerosa son aun más altas, hay evidencias documentadas de otros mecanismos de acción de la terapia con megadosis de vitamina C.

Nota 1: Los mucopolisacáridos que confieren su viscosidad a la matriz son  polímeros de glicosaminoglicanos y sus parientes, los proteoglicanos, más el refuerzo de las fibrillas de colágeno. Estos tres compuestos se comportan de hecho como la trama y la urdimbre de un denso tejido tridimensional. Los glicosaminoglicanos fundamentales son: el ácido hialurónico -una larga cadena polimérica con un peso molecular de entre 200.000 y 500.000 Daltons y una simple estructura química que alterna residuos de N-acetil-glucosamina y ácido glucurónico-, y variedades de condroitin –residuos alternos de N-acetil-galactosamina y, nuevamente, ácido glucurónico- y sus ésteres sulfatados (heparán, dermatán, etc.). Otros glicosaminoglicanos están seguramente presentes. Una importante propiedad de la substancia intercelular es su viscosidad y la cohesividad que su particular diseño le confiere. Esta propiedad es destruída por la acción hidrolizante de varias enzimas: endoxaminidasas, la Beta-N-acetilglucosaminidasa, la Beta-glucuronidasa y la Beta-N-acetilgalactosaminidasa. Dichas enzimas se agrupan bajo la denominación colectiva de hialuronidasa. Se piensa que virtualmente todas las células del cuerpo son capaces de producir hialuronidasa. La substancia que normalmente mantiene a raya la degradación del tejido conectivo es el IFH (Inhibidor Fisiológico de la Hialuronidasa). Se sabe que una preparación de IFH tiene un peso molecular aproximado de 100.000 y consta de 94% de proteínas y 6% de polisacáridos.

Nota 2: La solidificación de la matriz extracelular secundaria a terapias hormonales (corticosteroides, estrógenos, testosterona y tiroxina) o a la radioterapia -tras la cual se produce una substitución de la substancia base amorfa por depósitos densos de colágeno- es un hecho establecido y tiene utilidad práctica. Sin embargo, el uso de un simple nutriente, el ácido ascórbico, tiene resultados incomparablemente superiores siendo, al a vez, completamente no tóxico. Dado que el ácido ascórbico es necesario para la síntesis de IFH (Inhibidor Fisiológico de la Hialuronidasa), toda deficiencia continua de ácido ascórbico ocasiona una caída del IFH. No habiendo control de las enzimas que degradan el tejido conectivo en ausencia de IFH, la proliferación celular normal –con su habitual liberación de hialuronidasa- facilita una progresiva hidrolización enzimática de la matriz extracelular, las membranas basales, las capas conectivas de los vasos sanguíneos, las encías, y en general todo el tejido conjuntivo o de sostén del organismo. La progresión de este fenómeno conduce al gravísimo estado patológico denominado escorbuto. Este reblandecimiento generalizado de los tejidos, ulceraciones, hemorragias, y por supuesto susceptibilidad a infecciones son análogos a los cambios locales que ocurren en el entorno inmediato de un tumor.

Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

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REFERENCIAS

 1- A Textbook of Histology.  (Don W. Fawcett)

2- YO C! Usos y beneficios del maravilloso ácido ascórbico. (Prieto Gratacós, E.)

3- The Biochemistry of Connective Tissue Lenka Fialová Institute of Medical Biochemistry and Laboratory Diagnostics, 1st Faculty of Medicine, Charles University, Prague

4- Cancer and Vitamin C. (Cameron, Pauling)

5- Hialuronidase and Cancer. (Cameron, E.)

6- Ascorbic Acid and Cancer 25 Years Later. Jorge R. Miranda-Massari Neil H. Riordan Michael J. González Integrative Cancer Therapies, Vol. 4, No. 1, 32-44 (2005) DOI: 10.1177/1534735404273861

7- Ascorbic acid as a chemotherapeutic agent. Reprinted from ARCHIVES OF PEDIATRICS, New York 69: 151-155, April 1952 W. J. McCoRmicx, M.D.,  

8- Pharmacokynetics of six carbon analogs in the Metabolic Therapy of cancer.

9- Oncologia Ortomolecular. El Are de Sanar el Cáncer a Través de la Reparación Orgánica. Prieto Gratacos, E. cuartaviaediciones

The Natural History of Ascorbic Acid in the Evolution of the Mammals and Primates and Its Significance for Present Day Man. (Irwin Stone)