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Blog de Terapia Metabólica

EL CÁNCER COMO HERIDA EN REPARACIÓN

febrero 21, 2019

¿Es el cáncer una cicatrización incorrecta? Es cierto que las neoplasias tienen ciertos rasgos genéticos distintivos, pero resulta que los proto-oncogenes y oncogenes se expresan no solo en el cáncer (1) sino también durante el embarazo, el desarrollo embrionario, la sanación o cicatrización de heridas, y también en la síntesis de factores de crecimiento y reparación en la respuesta de adaptación al ejercicio intenso. Todo lo cual sugiere que el producto de estos genes está implicado no solo en las neoplasias sino, primariamente, en muchos otros procesos fisiológicos normales que involucran lo que hemos denominado bio-regeneración (2). Hay pues otra manera de ver una neoplasia (literalmente, “nuevo crecimiento”), y es considerándola un esfuerzo de la inteligencia biológica por proteger la integridad del organismo. En otras palabras, un Síndrome de Adaptación Local. Muchos factores de riesgo del cáncer están vinculados a lesiones locales crónicas que no sanan, a heridas permanentes (3). Por ejemplo: tragar alimentos excesivamente calientes a diario lesiona el esófago y termina por producir cáncer de ese órgano, fumar causa irritación crónica de los pulmones y es el mayor factor de riesgo para el cáncer (4), la inflamación del hígado, el colon o la próstata incrementan el riesgo de contraer cáncer en esos órganos (5), la erosión continuada en el cuello del útero es un factor de riesgo en el cáncer de cérvix (6), las úlceras gástricas o el Helicobacter pylori son factores de riesgo en el cáncer de estómago (7), las lesiones periódicas de los rayos ultravioleta en la piel predisponen seriamente al melanoma (8), las caídas o traumatismos en hombros y rodillas anteceden muchas veces a la aparición de osteosarcomas (9), etc.

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La apoptosis o destrucción celular programada es un sacrificio cooperativo que se produce en todos los organismos muticelulares, activandose cuando es necesario como mecanismo básico para el control de la proliferación celular. Existen ciertos genes que fueron bautizados “oncogenes”, debido a que poseen amplias propiedades antiapoptóticas. Pues bien, en toda herida que está intentando sanar y cicatrizar la presencia de los oncogenes -y con ellos, la inhibición de la apoptosis- es un rasgo característico. Las similitudes entre la expresión de los llamados oncogenes, la actividad anti-apoptótica, etc. tanto en procesos fisiológicos normales como en las neoplasias revelan la identidad análoga de los mecanismos de la oncogénesis y los procesos de reparación en los mamíferos. 

Durante las etapas de desarrollo embrionario y luego de crecimiento corporal se activan genes de crecimiento y reparación (CR) dado que es necesario que se produzcan nuevas células, nuevas arteriolas y vénulas, y abundante tejido conectivo para llevar a cabo la creación de tejidos y órganos (10). De igual modo, siempre que sufrimos una lesión comienza un proceso de sanación: las plaquetas coagulan la sangre para sellar los capilares rotos, los linfocitos T, los macrófagos y las células NK (Natural Killers) migran al tejido lesionado (atraídos por señales químicas locales) para proteger la zona de posibles gérmenes invasores y evacuar los detritus y células muertas (11); las plaquetas, linfocitos, monocitos y macrófagos que arriban a la zona segregan factores tróficos (12) (por factores tróficos o de crecimiento (CR) se entiende todas las substancias que promueven el crecimiento y reparación de los tejidos: somatomedinas, inductores de células madre, ciertas citokinas, así como hormonas relacionadas con el crecimiento y la reparación). Esta respuesta local induce reacciones similares en las células vecinas por mecanismos de comunicación bien definidos. Los factores CR comienzan entonces a reclutar células-madre pluripotenciales de los tejidos vecinos e incluso de la médula ósea y los atraen –como las seductoras sirenas de la Odisea- al sitio de la herida (13). Siendo pluripotenciales, es decir, capaces de convertirse en cualquier clase de célula, las células-madre (o células troncales) llevan a cabo un proceso de diferenciación bajo el influjo de los factores CR, adquiriendo las características del tejido concreto a que hayan arribado (ya sea la piel, la mucosa del estómago, el hígado, etc.) (14) y reparan finalmente la lesión cooperando con las células locales. Cuando el proceso de reparación concluye los genes CR se apagan –o quizá se activen otros genes que son supresores tumorales- y todo vuelve a la normalidad (15).

La noción del cáncer como tejido funcional útil implica un gran salto conceptual. Desde esta nueva perspectiva puede cambiarse todo el abordaje terapéutico que hasta ahora estaba basado únicamente en cruentas “técnicas de guerra”. Esta revolución conceptual va a producir cambios análogos a los del abandono de la cauterización con hierro al rojo por la sutura con hilo, o el paso de las sangrías y sanguijuelas de antaño a los antibióticos y las medidas higiénicas. Pero sigamos el análisis. Cuando la herida original (sea de origen químico, físico o biológico) persiste debido a una incapacidad de sanar, estamos frente a una lesión crónica que puede -a lo largo de años o incluso décadas- terminar por agotar las células-madre de los tejidos vecinos. Las fases de esta guerra local son exactamente las mismas que las del Síndrome de Adaptación General (G.A.S.) descubierto por Hans Selye, a saber: Alarma, Resistencia y Agotamiento. Solo que en este caso –en el comienzo- se trata de una reacción local.

Todo agente patógeno (sea toxina, virus, radioactividad ambiental, carencia nutricional, frío intenso, microangiopatía diabética) genera en primera instancia una lesión al organismo, la cual suscita una reacción de Alarma (fase 1) que trae consigo una serie de reacciones nerviosas, hormonales e inmunológicas características. Si la agresión patógena (estrés) continúa, se genera una Reacción de Resistencia (fase 2), la cual –de prolongarse en el tiempo o aumentar en intensidad- conduce tarde o temprano a un colapso fisiológico o Reacción de Agotamiento (fase 3).

La inmigración y diferenciación de las células-madre pluripotenciales provenientes de la médula ósea también puede ser insuficiente para sanar la lesión local si el estrés se prolonga indefinidamente, particularmente en individuos de edad avanzada cuyas células-madre han perdido capacidad reparadora. Lo mismo sucede con las personas (o los modelos experimentales) previamente agotados por carencias nutricionales o largas convalecencias. Sabemos, por ejemplo, que el potencial de producción de las células hematopoyéticas de la médula ósea es menor en las personas con cáncer que en sujetos sanos. Hay otras evidencias de este agotamiento de las células pluripotenciales (16). Mientras la lesión persista, más y más genes CR activarán procesos proliferativos que podrían conducir a un cáncer clínicamente activo.

Resulta en verdad sorprendente a primera vista, pero el hecho es que la proliferación o neoplasia de las células autóctonas en el sitio de la herida cumple la útil función de incrementar la secreción de una gama más amplia de factores CR (17) en un desesperado intento por sanar la lesión a través del reclutamiento y la estimulación de células-madre de los tejidos vecinos. Por tanto, las neoplasias no son masas inertes de células mutantes. Antes bien, como suponía Dvorak, serían tejidos funcionales producidos por los factores CR en un esfuerzo por sanar las heridas persistentes.

Tomando como modelo la reparación de una herida aguda (en este caso en la piel) se puede establecer con claridad la semejanza entre las fases de sanación de una lesión y los procesos pre-patológicos que conducen eventualmente al cáncer clínicamente activo. En el primer cuadro se describe la intensa activación primaria que tiene lugar como respuesta aguda a una herida: se forma un coágulo de fibrina, las plaquetas arman un tapón (trombo) para sellar los capilares rotos y parar la hemorragia, los leucocitos neutrófilos y los macrófagos (células defensivas) emigran de inmediato al sitio y comienzan a segregar señales químicas que inducen el crecimiento de los vasos sanguíneos hacia la zona que necesita ser reparada (angiogénesis), así como a los fibroblastos –las células responsables de fabricar la matriz de colágeno- para garantizar el armado del tejido conectivo o de sostén. Frecuentemente, el fracaso del intento de sanación en personas malnutridas, ancianos o personas con diabetes avanzada parece constituir la antesala del cáncer.

La noción de que las células “malignas” son un último recurso desesperado del organismo para sanar una lesión crónica resulta cada vez más congruente, y se evidencia en el hecho de que las células tumorales segregan muchos de los factores funcionales de reparación que se producen en los procesos comunes de sanación (18). Tanto los factores CR como las células-madre se expresan abundantemente en todo tejido canceroso. Pero, ¿puede el organismo hacer frente a las demandas biológicas resultantes de la lesión? A menudo, no. Esta es la clave del asunto. Según esta hipótesis, si la lesión original se cura por completo, las células cancerosas simplemente se disuelven por medio de la apoptosis o se rediferencian –dejando así de ser un problema- porque ya no es necesaria su presencia. Esto implica que, si una persona cuenta con la vitalidad y los substratos biológicos necesarios para una rápida sanación de cualquier lesión, nunca llegará a surgir un cáncer clínico. El hecho de que las autopsias rutinarias a personas fallecidas por otras causas revelen muchas más neoplasias asintomáticas y en estadios primarios que neoplasias clínicas evidentes sugiere que muchas veces las lesiones crónicas son sanadas por medio de “cánceres” subclínicos, y la persona nunca llega a darse cuenta del proceso tumoral en sí (19). El ganador del Premio Nobel P.D. Medawar ha dicho que “todas las personas desarrollamos cáncer cientos o quizá miles de veces a lo largo de nuestra vida, pero rara vez surge un tumor, y eso es cuando el organismo falla en su función de protección” (20)

En el contexto de esta hipótesis, las neoplasias deberían aparecer más a menudo en aquellos tejidos que más frecuentemente activan genes CR, como aquellos en los que tiene lugar un rápido recambio de células o la necesidad frecuente de reconstrucción, tales como la médula ósea o los huesos durante la fase de crecimiento; los tejidos asociados a la reproducción durante el embarazo, las mucosas digestiva, respiratoria y el endotelio urinario, y por supuesto la piel. La frecuente activación de los genes de crecimiento y reparación asociada a una tasa metabólica y un ritmo de proliferación celular de por sí normalmente elevados constituye un riesgo mayor de transformación maligna. Esto puede explicar la mayor incidencia de cáncer de hueso y leucemia en niños y jóvenes (21), o la mayor incidencia de trastornos cancerosos durante el embarazo (22) y en general la tasa mayor de incidencia de cáncer en los tejidos de intensa actividad de recambio como el digestivo, respiratorio, y urogenital (23).

Los tratamientos convencionales, basados en “armas” como la cirugía, la radiación y la quimioterapia tienen como objetivo único eliminar las masas tumorales, lo cual a primera vista tiene sentido. No obstante, debe considerarse que toda neoplasia produce factores vitales para la reparación de lesiones no curadas en la zona en que se encuentran, ya que esta es su razón misma de ser. Claramente, los tratamientos exclusivamente alopáticos no proveen los factores de reparación ni los substratos biológicos para que la curación de la lesión original pueda ocurrir. Por el contrario, extirpan “la fuente primaria” de factores de reparación. En el caso del tratamiento quirúrgico es probable que la zona de la lesión crónica sea también extirpada –y muchas veces con ella alguno de nuestros queridos órganos-. En tal caso, ya no hay necesidad de los factores de crecimiento y reparación. El asunto es que, en la práctica, la resección quirúrgica total muchas veces no es posible debido a que el tumor compromete órganos muy delicados. Por otra parte, hay evidencias de que durante las cirugías oncológicas se liberan células cancerosas a la corriente sanguínea, cuyo destino final es incierto, pero pueden ser una las causas de la frecuente aparición postquirúrgica de metástasis (24). El mismo trauma físico de la operación hunde al organismo aun más en las múltiples carencias nutricionales que son la regla en los casos de cáncer.

El medio interno intratumoral se ve de hecho favorecido muchas veces por la reducción de la masa neoplásica con radiación y quimioterapia debido a que estas terapias fuerzan una selección darwiniana entre las células tumorales (25). De manera que tras una primera ofensiva tóxica, las células tumorales más aptas son las sobrevivientes que han sido seleccionadas para resistir impunemente a los fármacos utilizados previamente. Lo que las compañías farmacéuticas reportan como éxitos, o buena respuesta, en el uso de tal o cual droga oncológica no es más que una reducción temporal en el tamaño del tumor (26). Además, el daño causado a los tejidos normales por la radiación y la quimioterapia induce otras neoplasias nuevas que intentan reparar dichas lesiones.

Vis medicatrix naturae.

El cuerpo está programado para sanarse y trata constantemente de hacerlo. Ya sea una fractura, un resfrío o una quemadura en un dedo, la inteligencia orgánica se pone en marcha de inmediato. Una vez que la herida original persistente es sanada, las células proliferantes, que bien podríamos llamar “cancerosas”, eventualmente desaparecen a través de la apoptosis y la rediferenciación. Las remisiones espontáneas del cáncer, más frecuentes de lo que se supone, son la expresión de un intento finalmente exitoso del organismo para sanar su lesión crónica. Debe mantenerse bien presente que todo intento de destruir a las células cancerosas sin reparar las lesiones orgánicas subyacentes permitirá una eventual recurrencia, sin mencionar el hecho de que frecuentemente las terapias mismas matan al paciente (27), ya sea por efectos tóxicos directos como por cánceres secundarios inducidos por la radiación y los fármacos oncológicos.

El problema es que muchas veces las lesiones o heridas persistentes en diversos órganos pasan desapercibidos. La persona no es consciente de que lleva meses –y frecuentemente, años- padeciendo un daño orgánico constante que su cuerpo no ha podido resolver. En realidad, esta no es una excepción sino la regla. La mayoría de las personas en el mundo civilizado evidencian una gran desconexión con su cuerpo, el que por supuesto, da señales continuamente. Una solución a este problema son las revisiones médicas periódicas. Las transformaciones precancerosas de los tejidos anuncian la posible progresión de muchas clases de tumores sólidos, algunas de los cuales son relativamente fáciles de localizar y extirpar. Algunas otras son sencillamente reversibles con técnicas terapéuticas no invasivas.

Seguramente conoce usted a alguien que se haya extirpado algún pólipo del colon. Si bien no todos los pólipos adenomatosos del epitelio intestinal terminan por transformarse en un tumor invasivo, lo cierto es que todos los cánceres del colon tienen que pasar por esta fase primero. Otro ejemplo es la prueba citológica (ideada por G. Papanicolau en 1928) que detecta cambios pre-malignos en las células del cuello uterino. Esta sencilla prueba, por cierto, seguida del tratamiento quirúrgico de cualquier lesión seria encontrada, ha bajado la incidencia de cáncer de cuello uterino un 79% (28) desde que comenzó a realizarse sistemáticamente en los años cincuenta . Desde la hiperplasia benigna de la próstata (aumento de tamaño e inflamación crónica), y el reflujo esofágico causado por el Helicobacter pylori hasta las displasias mamarias, la bronquitis crónica del fumador, o la hiperqueratosis (precursora frecuente de los cánceres de cabeza y cuello) todas las situaciones donde existe una displasia sospechosa deben ser tomadas muy en serio de inmediato para garantizar la reparación orgánica antes de llegar a la fase de agotamiento en la respuesta reparadora o Síndrome de Adaptación Local.

Para completar la lista mencionaremos también a la hepatitis B, el gastrinoma, toda clase de tumores benignos, ulceraciones, infecciones persistentes, la tiroiditis, la mononucleosis, los pólipos rectales, la colitis ulcerosa, la pancreatitis crónica, el citomegalovirus y el feocromocitoma. No se preocupe si no sabe usted qué significa alguno de esos nombres. Procure en cambio conseguir un médico o naturópata de cabecera que comprenda estas cuestiones adecuadamente. Solicite una revisión anual exhaustiva para detectar todo signo de displasia en cualquier parte del cuerpo, o la presencia en sangre de algún biomarcador que revele actividad pre-cancerosa (ver una lista completa de dichos biomarcadores en el programa OncoAnalytic).

Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

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1-CANCER: Principles & Practice of Oncology. (De Vita, Hellman, Rosenberg.)

2-American Cancer Society http://www.cancer.org/docroot/STT/STT_0.asp

3-Role of proto-oncogen activation in carcinogenesis. (Anderson, MW) Environ Health Perspect

4-Induction of pre-neoplastic lung lesions in guinea pigs by cigarette somoke inhalation. (Emerich, S.) Carcinogenesis.

5-Epidemiology of inflammation and prostate cancer. (Platz, EA.) J Urol 2004

6-Risk factors for precancerous lesions of the cervix. (Murthy, NS) Eur J Cancer Prev

7-Relation between gastric cancer and previous peptic ulcer disease. (Molloy, RM) Gut 1997

8-Patterns of persistent DNA damage associated with sun exposure and the glutathione S-transferase M1 genotype in melanoma patients. Steinberg ML, Hubbard K, Utti C, Clas B, Hwang BJ, Hill HZ, Orlow I. Department of Chemistry, The City College of the City University of New York,

9- Osteosarcoma following a fractured shaft of femur.
P. T. Rao1 N. K. Pradhan1 and S. Acharya
Department of Orthopaedics and Traumatology, SCB Medical College, 753007 Cuttack, India

10-Elevated serum levels of a c-erbB-2 oncogen product in ovarian cancer and in pregnancy. (Meden et al.) J Cancer Res Clin Oncol

11-Immuno-inflammatory cell dynamics during cutaneous wound healing. (Agaiby, AD) J Anat

12-T lymphocytes synthesize and export heparin–binding epidermal growth factor and basic fibroblast growth factor, mitogens for vascular cells and fibroblasts. (Blotnick, S et al.)

13-Identification of substance-p as an early cytokine of corneal wound and its role mobilization of mesenchymal cells in corneal wound healing. (Son, Y et al.) Invest Ophthalmol

14-Differentiation and isolation of hepatic-like cells from human embryonic stem cells. (Lavon, N et al.) Differentiaton 2004

15-p53 expression during normal cutaneous wound healing in humans. (Noszczyk, BH et al.) Plast Reconstruct Surg

16-Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells. (Houghton, JM) Science.

17-Proliferation of human colon cancer cells: role of epidermal growth factor and transforming growth factor alpha. (Huang, S et al.) Int J Caner 1992

17-a Stem cell factor and macrophage colony stimulating factor in patients with pancreatic cancer. (Mroczko, B. et al) Clin Chem Lab Med 2004

18-In vivo. The Case for Supramolecular Biology. (Selye, Hans.) Liveright Publishing Corp.

19-Unsuspected cancer in elderly Hawaiian Japanese: an autopsy study. (Stemmermann et al.) Hum Pathol

20-The Art of the Soluble. (Medawar, PB) 1967

21- Bone cancers. (Dorfman, HD) Cancer 1995.

21-a Incidence Survey of Leukemia in China. (Yang, C et al.) Chin Med Sci 1991

22-Pregnancy in association with a newly diagnosed cancer: a population-based epidemiological assessment. (Haas, JF) Int J Can

23-United States Cancer Statistics: 2000 incidence and mortality web-based report.

24-Metastases but not cardiovascular mortality reduces life expectancy following surgical resection of apparently benign pheochromocytoma. Timmers HJ, Brouwers FM, Hermus AR, Sweep FC, Verhofstad AA, Verbeek AL Endocr Relat Cancer. 2008 Dec;15(4):1127-33.

24-a The post-surgical inflammatory response provokes enhanced tumour recurrence: a crucial role for neutrophils. van den Tol MP, ten Raa S, van Grevenstein WM, van Rossen ME, Jeekel J, van Dig Surg. 2007;24(5):388-94.


25-Selective evolutionary pressure from the tissue microenvironment drives tumor progression. Keiran S.M. Smalley, Patricia A. Brafford and Meenhard Herlyn The Wistar Institute, 3601 Spruce Street, Philadelphia, PA 19104, USA

26-Analysis of survival by tumor response. JR Anderson, KC Cain and RD Gelber Journal of Clinical Oncology, Vol 1, 710-719, Copyright © 1983 by American Society of Clinical Oncology

ABSTRACT: La práctica común de comparar la supervivencia de quienes “responden” y “no-responden” a la hora de reportar los resultados de los tratamientos de quimioterapia fue investigada. El método usual de comparación favorece a los que responden, y los resultados se interpretan erróneamente como evidencia de que la “respuesta tumoral” incrementa la supervivencia, o que el tratamiento que se emplea es efectivo. Este estudio provee dos métodos válidos de comparación entre los que responden y los que no, aportando recomendaciones para el análisis de la supervivencia objetiva y real. Una comparación de la supervivencia de acuerdo a categorías de respuesta (grado de regresión tumoral) puede ser útil para propósitos descriptivos, pero tales comparaciones no deben usarse para inferir la efectividad real de ningún tratamiento.

27-The Cancer Industry. (Ralph. W Moss)
28-The VietAmerican Cervical Cancer Prevention Project.