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Blog de Terapia Metabólica

EL TERRENO Y LA SEMILLA

Consolidando el organismo para frenar la invasión metástasica.

mayo 24, 2019

La insistente predilección de los tumores primarios por colonizar otros órganos muy específicos llamó la atención de científicos y médicos desde principios del siglo XX. Abundante evidencia clínica y experimental ha confirmado la hipótesis original del “terreno y la semilla” propuesta por Stephen Paget (1,2). Esta analogía describe la preferencia por un órgano mostrada por las metástasis tumorales como el producto de interacciones favorables entre las células metastásicas (la semilla) y el tejido del órgano al que arriban (el terreno). La importancia de este fenómeno radica en que, exceptuando los tumores de cabeza y cuello, el 95% de las muertes por cáncer se derivan de trastornos generados por las metástasis y no por los tumores primarios. Los sitios más frecuentes de asentamiento de las células migrantes escapadas de un tumor primario son: los huesos, el hígado, los pulmones y el cerebro. ¿Por medio de qué mecanismos las células tumorales logran colonizar solo algunos órganos, y no todos los otros? ¿Cómo bloquear, entonces, las metástasis?

Fue tras analizar más de setecientas autopsias de pacientes fallecidas por cáncer de mama que Stephen Paget notó que la localización de las metástasis en diferentes órganos del cuerpo no seguía una distribución aleatoria. La explicación que propuso de este hecho es que las células neoplásicas podían implantarse y crecer preferencialmente en el microambiente tisular de ciertos órganos. Así, las metástasis solo pueden desarrollarse cuando la semilla apropiada es implantada en un terreno favorable (3). El éxito o fracaso de una invasión metastasica o secundarismo depende de complejas interacciones entre las células invasoras y el microambiente del órgano diana. Se considera que el proceso de metástasis es sumamente ineficiente, dado que apenas el 0,01% de las células neoplásicas circulantes logra asentarse y colonizar exitosamente un órgano distante (4,5). Se ha visto incluso que un alto porcentaje de las células invasoras suelen quedar aletargadas -en estado latente, por detenimiento del ciclo celular- dentro del órgano diana, incapaces de hacer daño, mientras que otras no llegan tampoco a suscitar angiogénesis, el necesario crecimiento de los vasos sanguíneos que le traerían altas cantidades de glucosa y glutamina, nutrientes imprescindibles para la expansión tumoral (6,7).

Para que inicie siquiera el proceso de invasión metastásica, las células del tumor primario deben sufrir antes un singular proceso conocido como TEM o Transición Epitelio Mesenquimal. Este cambio funcional y morfológico confiere a las células neoplásicas la capacidad de migrar y las libera de la red conectiva en que se hallaba anclada: la matriz extracelular.

Fig.1 Hipótesis oncológica del terreno y la semilla. El éxito o fracaso de la invasión metastásica, o secundarismo, depende de complejas interacciones entre las células invasoras y el microambiente del órgano diana. Se considera que el proceso de metástasis es sumamente ineficiente, dado que apenas el 0,01% de las células neoplásicas circulantes logra asentarse y colonizar exitosamente un órgano distante. El ensayo original de Paget se titulaba "The Distribution Of Secondary Growths In Cancer Of The Breast" donde razona que “si bien el mejor trabajo en la patología del cáncer es llevado a cabo por quienes estudian la naturaleza de la semilla (la célula cancerosa), las observaciones sobre las propiedades del terreno (el órgano secundario) también puede ser útiles.”

Validación experimental del rol del microambiente en las metástasis.

  1.   En un ingenioso estudio, la implantación de pequeños fragmentos vivos de diferentes órganos en localizaciones ectópicas demostró que las células de melanoma metastizaban tanto en el pulmón normal como en el tejido pulmonar implantado en otro órgano (8).
  2.   Otros autores profundizaron este concepto demostrando como algunas células tumorales metastizan selectivamente a regiones específicas dentro de un órgano dado (9).
  3.   Se encontró también evidencia que permitía pensar que la adhesión entre las células tumorales y la superficie luminal de las células endoteliales que tapizan los vasos sanguíneos es fundamental en la localización final de la metástasis (10).
  4.   Sucesivos estudios validaron la formulación anterior demostrando que las células tumorales se adhieren preferencialmente a la microvasculatura de sus respectivos órganos diana (11).

Para algunos autores, la idea original de Paget no era correcta, y favorecieron en cambio la noción de que el factor determinante en el sitio de las metástasis debería ser la localización anatómica del tumor primario. Así, por ejemplo, el hígado deviene un sitio frecuente de invasión metastásica de tumores primarios intestinales debido al drenaje venoso de esa zona, que ocurre a través del sistema de la vena porta (12)  Esta hipótesis sostiene entonces que las células tumorales migrantes sencillamente siguen una ruta circulatoria escapando en el drenaje del tumor primario y se incrustan, de manera inespecífica, en el primer órgano al que aleatoriamente arriban.

A la fecha, nosotros consideramos que la hipótesis más satisfactoria estaría compuesta de una combinación de ambas teorías iniciales (la hipótesis anatómica y la hipótesis del “terreno y la semilla”), sumadas a consideraciones de naturaleza metabólica, i.e. incompatibilidades bioenergéticas entre ciertas células y ciertos tejidos diana. Pronto describiremos los factores más relevantes en las interacciones entre el tumor y el estroma.

Ernesto Prieto Gratacós.

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons

Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

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REFERENCIAS.

 1 Stephen Paget and the 'seed and soil' theory of metastatic dissemination. Ribatti D1, Mangialardi G, Vacca A.Clin Exp Med. 2006 Dec;6(4):145-9.

2 The seed and soil hypothesis revisited - the role of tumor-stroma interactions in metastasis to different organs Robert R. Langley and Isaiah J. Fidler Int J Cancer. 2011

3 "The Distribution Of Secondary Growths In Cancer Of The Breast" [2]

4 . Metastasis: quantitative analysis of distribution and fate of tumor emboli labeled with 125 I-5-iodo-2'-deoxyuridine. Fidler IJ J Natl Cancer Inst.

5  Steps in tumor metastasis: new concepts from intravital videomicroscopy. Chambers AF, MacDonald IC, Schmidt EE, Koop S, Morris VL, Khokha R, Groom AC. Cancer Metastasis Rev

6  Extracellular matrix: a gatekeeper in the transition from dormancy to metastatic growth. Barkan D, Green JE, Chambers AF. Eur J Cancer.

7 Tumor dormancy and metastasis. Hedley BD, Chambers AF. Adv Cancer Res.

8 An experimental study of preferential metastasis. Kinsey DL. Cancer.

9 Site-specific metastasis of mouse melanomas and a fibrosarcoma in the brain or meninges of syngeneic animals. Schackert G, Fidler IJ. Cancer Res.

10 The relationship between the dissemination of tumor cells and the distribution of metastases. Greene HS, Harvey EK.  Cancer Res.

11 Specificity of adhesion between murine tumor cells and capillary endothelium: an in vitro correlate of preferential metastasis in vivo. Auerbach R, Lu WC, Pardon E, Gumkowski F, Kaminska G, Kaminski M. Cancer Res.

12 Ewing J. Neoplastic diseases. 3rd ed. WB Saunders; Philadelphia: 1928