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Blog de Terapia Metabólica

¿ES EL CÁNCER GENÉTICO?

octubre 29, 2019

La hipótesis en boga en las ultimas décadas acerca del origen o causa primaria del cáncer, es que una mutación en uno o varios genes, estimulada por alguna influencia externa o bien por azar, inducía a la célula para reproducirse incontrolablemente. Con el tiempo, sucesivas divisiones incrementarían el número de esta clase de células, hasta llegar a formar un tumor palpable. Se designaron como oncogenes, proto-oncogenes y genes supresores tumorales, a aquellas unidades del ADN cuya actividad estaba conectada con alguna función celular involucrada de un modo u otro en la biología tumoral. Esta hipótesis -denominada teoría de la mutación genética- que describe cómo una célula rebelde termina por dar origen a millones de células aberrantes, falló en explicar varios fenómenos cruciales en la biología y la epidemiología del cáncer.

Los genes son un instrumento, no una causa.

Infinidad de situaciones fisiológicas adversas fuerzan a las células, por necesidad, a tener que modificar su expresión fenotípica o funcional alterando algunas órdenes específicas en su manual de operaciones: el genoma. Pero eso no significa en lo absoluto que la causa primaria u origen del cáncer sean las mutaciones o aberraciones genéticas per se. Sorprendentemente, todas las células cancerosas muestran apenas una o dos mutaciones específicas en sus genes, cuando en realidad -de acuerdo con la hipótesis genética- tendrían que acumular cerca de una docena para conducir a la tumorogénesis, lo cual tomaría quizá siglos. Las probabilidades de que se produzcan espontánea o accidentalmente suficientes mutaciones genéticas como para generar un tumor (tanto como seis o más alteraciones estructurales en el ADN de una célula) es remota –de 1 en 1’000’000’000’000 !!!- y tomaría centenares de años para llegar a producir aleatoriamente un cáncer.

En tal situación, las probabilidades de contraer cáncer serían las mismas en cualquier momento de la vida y dichas probabilidades simplemente se irían acumulando de modo lineal. En cambio, la evidencia epidemiológica muestra claramente que el cáncer se incrementa exponencialmente con la edad, con la típica curva de los fenómenos multifactoriales, de desarrollo escalonado y de hecho declina a partir de los 84 años de edad. Ambos hechos son incompatibles con la hipótesis de las mutaciones genéticas, pensamiento dominante de los años sesenta a los noventa.

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Fig.1 El riesgo de contraer cáncer a lo largo de la vida se viene incrementando exponencialmente desde principios del siglo XX. Actualmente, 1 de cada 3 hombres contraerá cáncer un su vida. Al mismo tiempo, las probabilidades de contraer cáncer también se incrementan en el tiempo. Una persona de 80 años tiene casi mil veces más probabilidades de contraer cáncer de colon que un bebé. Este tipo de curva ilustra procesos multifactoriales de gran complejidad e indica que una multitud de eventos sucesivos debe tener lugar antes de que se haga evidente un resultado (en este caso un tumor). Los así llamados oncogenes -y su contraparte, los genes oncosupresores- implicados en la carcinogénesis son tan culpables del cáncer como los interruptores eléctricos son responsables de que las lamparas se enciendan en la oscuridad. Fig. 2 Nuestro ADN, la molécula de la herencia, es como un larguísimo libro de un solo renglón o línea. Los segmentos relevantes de nuestro ADN, las frases del libro que contienen instrucciones útiles, tomados en su conjunto, son apenas el 5% del total cromosómico. Los biólogos moleculares creían que tal sobreabundancia de ADN inútil (junk) que no contiene verdaderos genes y carecería por tanto de importancia biológica, servían en realidad de señuelo para agentes destructores como los radicales libres que constantemente golpean la delicada estructura de nuestras cadenas de ADN, deteriorándola.

Antes de pasar a describir algunos aspectos genéticos de la biología celular aclaremos el siguiente principio: la causa primaria del cáncer no es una mutación (o conjunto de mutaciones) aleatoria o accidental del ADN. Antes bien, la constelación patogénica o conjunto de múltiples factores que conduce a la transformación maligna de las células de un tejido opera en el dominio de lo epigenético, es decir, por encima o más allá de los genes. Las circunstancias fisiológicas del tejido (estado normal o estado agudo de reparación orgánica) condicionan el comportamiento de la célula. Todo daño al tejido induce a la proliferación celular con el objeto de reparar el daño ocasionado. Como se explicó, si durante esos períodos de reparación el organismo carece de la materia prima o substratos biológicos necesarios, en particular si sufre hipoxia intracelular, la célula se enfrenta al dilema de tener que pasarse al metabolismo glucolítico (anaeróbico, análogo al metabolismo bacteriano) o morir asfixiada. Esta regresión evolutiva, este retroceso desde la respiración hacia la fermentación, acarrea la anulación de la apoptosis o muerte celular programada, volviendo a la célula, por lo tanto, una célula neoplásica. Toda crisis de reparación orgánica bajo condiciones de malnutrición e hipoxia conduce inexorablemente a la carcinogénesis.

Como se ha demostrado experimentalmente, este cambio de un estado quiescente y aeróbico a un estado proliferativo y anaeróbico suele ser, a menos que se haga una intervención farmacológica, irreversible. Una vez que la célula se ha transfigurado, nunca retrocederá de modo espontáneo a su fenotipo aeróbico original aunque se restablezcan las condiciones aeróbicas: debemos forzarla farmacológicamente a ello, o bien destruírla. Los genes, sin embargo, parecen ser parte inseparable del asunto, aunque no sean la causa primaria del cáncer.

¿Qué es, en definitiva, un gen?

Un gen, o unidad básica de la herencia, es un breve segmento de la enorme molécula de ADN que contiene instrucciones especificas para un aspecto específico del funcionamiento de la célula. Se han descrito mas de nueve decenas de miles de genes, archivados en “fila india”, en el ADN de cada célula humana. Cada gen es como un manual técnico de instrucciones almacenado en esta vasta biblioteca genética –ubicada en el núcleo de la célula- y es solicitado a dicha biblioteca cuando la célula necesita llevar a cabo cierto proceso.

En medio de la euforia que causó a partir de los años cincuenta la idea de que los Rayos-X y algunas substancias químicas, podían producir cáncer gracias a su capacidad de inducir mutaciones en los genes, otra escuela de pensamiento totalmente opuesta trabajaba intensamente en una línea distinta: los virus tumorigénicos. En las décadas siguientes, irónicamente, las investigaciones sobre virus aportarían más datos a favor de la hipótesis de las mutaciones.

El primer virus que se supo capaz de ocasionar cáncer fue el RSV (descubierto en 1909 por Peyton Rous del Instituo Rockfeller). Con los años, se encontró que los varios virus tumorigénicos descubiertos, provenientes de animales tan diversos como ratones, pollos, monos y gatos, tenían todos un comportamiento semejante a los del original Virus del Sarcoma de Rous (RSV)[1]: todos provenían de un virus arcaico, originalmente incapaz de inducir un comportamiento oncogénico en su hospedero. Tras su interacción con el animal, estos retrovirus secuestraban un gen en particular y lo modificaban, confiriéndole capacidad carcinogénica en sus futuras interacciones con ese mismo hospedero. Por esta razón se los llamó proto-oncogenes (el prefijo proviene del griego onkos, tumor). Estos proto-oncogenes eran genes comunes, que previamente transformados por la interacción con agentes virales podían responder a nuevas injurias al organismo induciendo un cambio metabólico (hacia la glucólisis) y pro-mitótico (tendiente a la proliferación). 

Una veintena de proto-oncogenes descubiertos (-ras, -fes, -myc, -myb, -jun, -fos, etc.) recibieron sus nombres en función del animal al que estaban asociados. Así, el gen ras, fue bautizado por el sarcoma viral de la rata, fes, del sarcoma viral felino, myc, obtuvo su nombre del virus de la mielocitomatosis, etc. El panorama comenzaba a aclararse (o así parecía): los genomas de los animales poseían muchos proto-oncogenes idénticos, ampliamente distribuidos por el archivo genético del mundo zoológico. De este modo, genes como jun y fos (originalmente descubiertos en ADN animal) estaban también presentes en nuestro material genético y el de todos los animales vertebrados.

La inmensa  e irreductible complejidad de los genes, no es "accionable".

A pesar de los billones de dólares invertidos en los últimos 40 anos en investigaciones genéticas, en su conjunto, en lo que al cáncer se refiere, los descubrimientos hechos en esa área han sido lisa y llanamente estériles: ninguna terapia exitosa ha surgido de ellos. Sin embargo, un abordaje biológico o, mas específicamente, metabólico e inmunológico nos permite obtener ya mismo resultados terapéuticos concretos, de manera no tóxica y costo-efectiva. Con todo, si la teoría de los genes mutados iba a ser tomada como cierta, esta debía comprobarse experimentalmente. Si los genes mutados eran en verdad los activadores del cáncer, al insertar ADN de una célula cancerosa en una célula sana esta debía volverse a su vez cancerosa. En el próximo blog, exploraremos el fascinante experimento de la implantación cruzada de núcleo celular sano en una célula enferma y viceversa.

[1] El virus original fue llamado -src (pronunciado “sarc”, por “sarcoma”).


Ernesto Prieto Gratacós.

 Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

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