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Blog de Terapia Metabólica

HIPERTERMIA TOTAL CONTRA EL CÁNCER

febrero 8, 2019

El calor, en diversas formas, ha sido usado como medicina a lo largo de toda la historia (y pre-historia) de la humanidad. Sus primeros beneficios obvios son el aporte de energía, que muchos pacientes debilitados necesitan desesperadamente, la disminución del dolor, y la relajación. Sin embargo, pueden lograrse efectos más profundos con la elevación de la temperatura corporal por sobre los 40°C. La literatura científica sobre terapia antitumoral con hipertermia se viene incrementando en los últimos veinte años. Desde los años setenta hasta la fecha se han realizado al menos cuatro grandes simposios internacionales sobre el uso de la hipertermia en oncología. Si bien el calentamiento corporal tiene gran utilidad en versiones caseras -calentar los pies o exponerse al sol (helioterapia) es de incuestionable ayuda en las virosis, la tuberculosis, la consunción, los catarros, etc.- los cambios fisiológicos verdaderamente interesantes comienzan con temperaturas centrales en el rango de los 40-42°C (grados centígrados).

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Fig.1 Ya sea con aparatos generadores de calor o con una simple bañera, la hipertermia total de cuerpo completo esta siendo empleada en muchos países del mundo para el tratamiento del cáncer, con una creciente evidencia científica como sustento. Una hipertermia total de más de 44 grados parece ser fisiológicamente imposible en los seres humanos si bien se pueden aplicar temperaturas mayores localmente, es decir, a zonas pequeñas específicas donde se encuentre el tumor. En la terapia de cuerpo completo, no obstante, por sobre los 42°C el riesgo de complicaciones serias se incrementa exponencialmente.

Fundamentos biológicos para la hipertermia en el cáncer.

El primer efecto del calor sobre los tumores parece ser un incremento del estrés en su forma más básica. Este solo hecho ya es importante dado que los tumores tienden a comportarse como entidades vivas  independientes, semejantes a “provincias separatistas”, lo cual es parte de su evidente asimetría  funcional en relación con los órganos sanos (como lo evidencia la tomografía PET). Incrementar el estrés del tejido tumoral por diversas vías simultáneas -una de ellas la hipertermia- es uno de los principios centrales de todo sistema polimodal de tratamiento. Las diferencias metabólicas, circulatorias, y químicas entre un tumor y su hospedero son terapéuticamente explotables.

Con anterioridad nuestro grupo ha llevado a acabo experimentos de hipertermia in vitro con el objetivo de evaluar si las células cancerosas -al menos las leucémicas- eran más termosensibles que las células normales. Resultó que no lo eran. Esto nos desconcertó debido a que teníamos evidencia de que la hipertermia correctamente realizada sí ejercía un efecto destructivo bien claro sobre las células enfermas en los sujetos vivos. Más tarde encontramos una explicación en varios estudios oncológicos publicados sobre otras áreas de interés (específicamente sobre los mecanismos de la angiogénesis). 

Los tumores sólidos tienden a tener un microambiente más hipóxico que los tejidos normales. Este ambiente resulta de los múltiples defectos estructurales de su vasculatura. Si han de continuar creciendo, las masas tumorales deben resolver la disparidad entre la gran demanda de nutrientes de sus células y la cantidad real de estos que pueden llegar a conseguir. Al mismo tiempo, el estroma del tumor, compuesto de tejido conectivo y de otras clases de células no transformadas (como fibroblastos y macrofagos) trata de sobreponerse a la hipoxia del tejido canceroso. Es así que la hipoxia induce una neo-vascularización (por medio de la angiogénesis) que dota al tumor de un microsistema vascular propio. Con todo, la vasculatura de los tumores sigue siendo caótica e ineficiente, y perpetúa las condiciones que han estimulado esta inducción. Como resultado, los tumores sólidos son “organoides” intrincados, complejos y poco organizados que sufren los incrementos de la temperatura mucho más que las células del resto del organismo.

Todos los animales de sangre caliente poseen sistemas de control térmico –a menudo relacionados con su anatomía misma- que les permiten disipar calor cuando la temperatura interna se eleva más de lo tolerable. Las amplias orejas de los elefantes y el mecanismo de la sudoración son ejemplos de dichos mecanismos. Las células cancerosas, no son inherentemente más termosensibles que las sanas. Empero, la peculiar desorganización vascular de los tumores sólidos les impide una adecuada disipación del calor, lo cual estresa sobremanera el micro-ambiente tumoral (ya de por sí sumamente hipóxico, ácido y malnutrido). La hipertermia puede, por tanto, detonar la necrosis en las células tumorales en respuesta al calor intenso. Siempre y cuando la dosis de calor (definida como T*D o Temperatura por Duración) sea adecuada, el calor ocasionará la desnaturalización de las proteínas celulares en un modo semejante al que la clara de huevo cruda –transparente y líquida- se desnaturaliza por influencia del calor en la sartén, tornándose blanca y sólida.

Nota Técnica: La vasculatura tumoral exhibe invariablemente ciertas anomalías estructurales y funcionales típicas, a saber: menor densidad vascular, distribución irregular de los capilares, ausencia de arteriolas, presión de perfusión disminuida, ausencia de vasos linfáticos, mayor hemo-concentración y viscosidad sanguínea, membrana basal distrófica, ausencia de músculo liso, muchísimos cul-de-sacs, sinusoides, y anastomosis arteriovenosas. Los vasos sanguíneos de un tumor tienden a ser significativamente diferentes de los del tejido que lo rodea y muestran –en presencia de VEGF y otras citokinas- una menor expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-2, E-selectina) así como una expresión aumentada de CD 44. Esto es relevante porque la expresión disminuida de moléculas de adhesión reduce a su vez significativamente el reclutamiento de leucocitos y linfocitos NK contribuyendo parcialmente al típico fenómeno canceroso de inmunoevasión.

Si bien la hipertermia avanzada, bajo especiales condiciones, puede matar directamente a las células cancerosas, su uso más productivo es en combinación con otras terapias (como las constricciones metabólicas, la radioterapia, o la quimioterapia). Calentar el tejido enfermo incrementa la circulación de la zona, llegando a duplicar la perfusión sanguínea intratumoral, lo cual aumenta la llegada de la medicación. La hipertermia también aumenta la oxigenación del tejido, posibilitando un efecto mayor de la radioterapia que, teniendo un propósito oxidativo, depende de la presencia del O2 para producir su efecto de incremento de los radicales libres.

Otros cambios igualmente útiles aunque no tan dramáticos suceden con el calor intenso, como la activación de ciertas proteínas (las HSP o Heat Shock Proteins), la maduración (inmuno-activación) de las células dendríticas, el aumento de la radiosensitividad, y el incremento del efecto de las drogas quimioterapéuticas. La inducción de las HSP es rápida y ocurre inmediatamente tras la elevación de apenas unos grados por encima de la temperatura normal. Dicha inducción constituye un método directo para estimular la inmunidad innata, y propiciar la maduración de las células dendríticas inactivas, así como su reclutamiento dentro del tumor. En nuestra experiencia, para obtener resultados es necesaria una buena capacidad inmune de la persona. El hecho de que las células dendríticas -importantes componentes del sistema inmune- se encuentren fundamentalmente bajo la piel es sugerente. Nos trae a la memoria, inevitablemente, el viejo remedio ruso para la salud consistente en entrar a la sauna y fustigar la piel con hortigas.  

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Fig.2 Una célula dendrítica recuerda morfológicamente a los macrófagos (histiocitos), y su funcion es crucial para el proceso de presentación de antígenos. Las células dendríticas provienen de las células-madre hematopoiéticas (generadoras de células sanguíneas) y han sido denominadas de diferentes maneras de acuerdo con su localización. Sus precursores pasan de la médula ósea a la circulación sanguínea y desembarcan en los diversos órganos y tejido periféricos, donde se diferencian convirtiéndose en Células Dendríticas inmaduras (CDi). La presentación de antígenos, claro está, solo puede tener lugar una vez que estas células han completado su proceso de maduración. Otras clases de células (linfocitos B, eosinófilos, células endoteliales) también son capaces de presentar antígenos a los linfocitos T. Una vez que ha ocurrido la estimulación antigénica, los linfocitos debidamente “informados” se vuelven linfocitos dedicados o de memoria, los cuales viajan por diversos canales linfáticos hasta el tejido particular donde tuvo lugar el primer contacto entre el agente patógeno y la célula dendrítica. Esta especial propiedad de los linfocitos de memoria tiene lugar gracias a la tarea de las Células dendríticas de cada área particular.

Diversas clases de hipertermia.

Muchas formas hay de impartir calor al cuerpo entero, o a partes de este. Las más comunes son la sauna infrarroja, las microondas, la hipertermia magnética, la infusión (intreperitoneal o endovenosa) de líquidos calientes, o la antigua, fiel, y nunca bien ponderada bañera.  Dependiendo de la localización anatómica del tumor el calor se puede aplicar superficialmente, intracavitariamente o en lo profundo de un tejido por medio de agujas o sondas (hipertermia intersticial).

La frecuencia de los tratamientos se relaciona con varios factores como el estado de salud general de la persona, su robustez, y el efecto que se busca. Tras cada golpe de calor, las células adquieren una resistencia pasajera a la temperatura elevada. Esta adaptación dura alrededor de tres días, por lo cual las probabilidades de matar rápidamente más células antes de ese tiempo bajan mucho. Sin embargo, aun durante ese período, sí permanecen sensibles a otras clases de estrés como los descritos en este artículo. Una frecuencia de dos veces por semana asociada a las demás técnicas descritas cumple ambos cometidos. A nuestro juicio, uno de los aspectos críticos de esta terapia es poder administrar la cantidad apropiada de energía calórica. La eficacia de la terapia depende por completo de sostener la temperatura suficiente, el tiempo suficiente para destruir o dañar a las células cancerosas. El otro aspecto crítico, sin embargo, es evitar el daño que puede causarse a la persona por la aplicación excesiva de temperatura o de tiempo.

Para resumir, el efecto de la hipertermia en el cáncer –sumamente complejo desde el punto de vista de la biología molecular celular- es pleiotrópico*, lo que quiere decir que un único factor modificador (el calor) produce múltiples efectos a diversos niveles. Cuando se combina con otras terapias, la hipertermia tiene un efecto amplificador, mejorando dramáticamente la eficacia de todo sistema polimodal del que forme parte.

IMPORTANTE: No emprenda jamás un tratamiento de esta naturaleza por cuenta propia, sin la dirección de un experto. La realización inadecuada de la hipertermia extrema de cuerpo entero puede traer efectos colaterales muy adversos como: shock térmico, edema cerebral, insuficiencia circulatoria aguda, síndrome hepato-renal, síndrome de distrés respiratorio agudo, y coagulación intravascular diseminada. 

(*) En su sentido original la pleiotropía describe el efecto orgánico de un único gen que es responsable de manifestaciones fenotípicas múltiples. El mecanismo subyacente en este fenómeno es que el gen codifica para una proteína particular (producto) que es usado por varios tipos diferentes de células, o funciona como mensajero para múltiples circuitos biológicos.

Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

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