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Blog de Terapia Metabólica

HORRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Enzimas, perturbación energética y su conexión causal con el cáncer.

marzo 9, 2019

Como si las vicisitudes y peligros externos de la existencia en este planeta no fueran suficiente carga, existe un grupo de enfermedades hereditarias, provenientes de fallas genéticas, con las que los seres humanos podemos nacer. En su conjunto, a las patologías de este raro y fascinante grupo se les conoce como errores innatos del metabolismo. Su origen está en mutaciones en los genes que codifican para enzimas y carriers de gran importancia para el metabolismo, y sus consecuencias funcionales son catastróficas. Las enzimas son verdaderos aceleradores biológicos que garantizan la adecuada velocidad y productividad de las reacciones bioquímicas que sostienen la vida, mientras que los carriers no son otra cosa que transportadores de moléculas ubicados en las membranas celulares. De ahí la importancia crítica de ambos elementos. Al menos en teoría, todas las rutas metabólicas pueden tener esta clase de errores hereditarios y, si bien cada una de ellas es infrecuente, tomadas en su conjunto constituyen la vasta mayoría de las enfermedades genéticas, responsables de un quinto (20%) de las hospitalizaciones pediátricas (1)

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Con todo el dolor que estos causan, los errores innatos del metabolismo proveen al mismo tiempo un formidable modelo para comprender la importancia de los eslabones específicos del gran diseño metabólico del organismo. De hecho, las personas afectadas por enfermedades metabólicas hereditarias constituyen, sin quererlo, una versión humana de los modelos experimentales knockout (animales a los que se les suprime artificialmente una función por medio de manipulaciones genéticas). Nuestro grupo de investigación, junto con un sector creciente de la comunidad científica, está enfocando su atención en estas perturbaciones hereditarias porque revelan la profunda conexión entre el cáncer y el metabolismo. He aquí tres ejemplos de enfermedades provenientes de errores innatos del metabolismo, que muestran posibles senderos de un mapa hacia el tratamiento metabólico del cáncer :

1. Glucosuria congénita.

El riñón cumple normalmente una función importante en el mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre. Esto se logra por medio de unos transportadores específicos cuya función es reabsorber la glucosa que pasa por los vasos sanguíneos del riñón. Dichos transportadores se denominan SGLT (Sodium Glucose Transporter). Hace 12 años, cuando explorábamos la posibilidad de incorporar a la Terapia Metabólica del Cáncer dichos inhibidores farmacológicos de recaptación de glucosa en los túbulos renales con el objeto de deprimir crónicamente la disponibilidad de azúcar sanguínea en los pacientes con cáncer, nuestro modelo para entender las posibles complicaciones de un tratamiento de esa índole fue la glucosuria congénita. La glucosuria congénita es precisamente lo que su nombre sugiere: una continua pérdida de glucosa por la orina, generada por un defecto genético en los recaptadores SGLT. El hecho de que estas personas tuvieran una vida normal a pesar de su innato defecto metabólico, le dio a nuestro equipo la certeza de que el empleo de dapagliflocina (que varios años después seria aprobada por la FDA (Food and Drug Administration) para el tratamiento de la diabetes) implicaba mínimo riesgo para el paciente con cáncer. 

2. Glucogenosis tipo 1.

Todo el mundo comprende que el superávit de calorías ingeridas se almacena a la larga en forma de grasa corporal. Hay, sin embargo, un escalón intermedio que permite una reserva momentánea de rápido acceso, consistente en un polímero de glucosa. Ese polímero, llamado glucógeno, es como un enorme collar de perlas -cada una de las cuales es una molécula de glucosa- que se almacena en ciertos tejidos y puede, de ser necesario, desarmarse en milisegundos para incrementar la glucosa circulante en la sangre. La enfermedad de almacenamiento del glucógeno tipo 1 o glucogenosis 1, que causa una progresiva acumulación de glucógeno en el hígado y los riñones, tiene una curiosa característica: la sangre de las personas afectadas exhibe el mismo acumulo de ácido láctico (subproducto del metabolismo fermentativo) y de otros metabolitos que típicamente se encuentran en las células cancerosas. La producción de ácido láctico se debe al desproporcionado metabolismo fermentativo de las células neoplásicas (ver Efecto Warburg y el Cáncer como Patología Metabólica). Quienes padecen glucogenosis tipo 1 tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer, lo cual nos ha llevado a indagar experimentalmente la conexión entre las perturbaciones del metabolismo energético y la carcinogénesis.

 3. Aciduria L-2-hidroxiglutárica.

Otro interesante modelo que aporta información para el bloqueo metabólico de los tumores sólidos es la aciduria L-2 hidroxiglutárica, parte de un pequeño grupo de patologías generadas por errores innatos del metabolismo asociadas con un incremento del riesgo de cáncer. Esta rara enfermedad proviene de la ausencia de una enzima encargada de generar un metabolito alfa-cetoglutarato, uno de los 9 intermediarios del proceso central del metabolismo: el ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico. Se ha encontrado que el metabolito en cuestión, llamado Ácido 2-hidroxiglutárico (o 2-HG) se segrega en copiosas cantidades en ciertas formas de cáncer (gliomas, leucemias). Lo llamativo es que estas singulares personas, quienes simplemente no tienen la enzima que cataliza el proceso de conversión de 2-HG en alfa-cetoglutarato, terminan desarrollando tumores cerebrales.

Los horrores (errores) innatos del metabolismo revelan las consecuencias fisiológicas de la anulación funcional de ciertas rutas metabólicas muy especificas. Desde nuestra perspectiva, y dada nuestra intensa experiencia con el abordaje metabólico de los tumores sólidos a través del sistema CISA (Competitive Inhibition with Structural Analogs) un estudio sistemático y mas profundo de estas patologías nos proveerá de nuevas técnicas para disrupción energética del metabolismo de los tumores. ¡Seguiremos informando!

Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

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REFERENCIAS