Blog de Terapia Metabólica

LA FUNCIÓN DE GOMPERTZ

Y el bloqueo energético al crecimiento de los tumores.

diciembre 14, 2017

Para propósitos teóricos generales, en 1975 se comenzaron a explorar herramientas matemáticas que permitieran predecir el crecimiento de los tumores.(1) Se propuso así la adaptación de una conocida ecuación, útil para predecir el incremento de las poblaciones dentro de un ecosistema, el ratio de adopción de nuevos usuarios de una tecnología, etc. Como modelo de crecimiento tumoral, la función de Gompertz[1] demostró ser vastamente superior a la función exponencial en calcular o predecir dichos crecimientos dado que considera no solo el ratio de la replicación (por ejemplo, la tasa de natalidad) sino también la capacidad de carga del ecosistema dentro del cual este tiene lugar. La función de Gompertz describe una dinámica tumoral en la que el crecimiento declina hacia el final del periodo debido a constricciones en la disponibilidad de recursos y espacio. Las variables del crecimiento allí expresadas describen también perfectamente la conducta proliferativa de la población de células de un tumor dentro de su hospedero.(2)

Debe entenderse que la energía total que ingresa en un organismo vivo es dedicada a su mantenimiento (catabolismo) o bien a la síntesis o fabricación de nuevo tejido (anabolismo) y determina su viabilidad. En consecuencia, la cantidad de biomasa de que los ecosistemas dispongan es un determinante de la proliferación tan relevante como la tasa reproductiva de las especies que allí habiten. Esta clase de modelos es consistente con los datos experimentales, y muestra un patrón común de crecimiento independiente del origen o estirpe celular observado, pero en perfecto acuerdo con los principios de la termodinámica. Utilizar un modelo matemático que considere la conservación de la energía ha sido además muy útil en el área de la medicina preventiva, como se verá en el capítulo dedicado a la prevención racional del cáncer. La expresión de la ecuación es la siguiente:

Xt = Kexp (log(X0/K) exp(-αt))

Donde Xt es la población resultante, o tamaño final de la población al término del periodo observado (en el caso del cáncer, esta sería la cantidad terminal de células tumorales existentes en el paciente). K es la capacidad de carga del ecosistema -o del organismo-, el más grande número de individuos o tamaño máximo que puede alcanzar esa población, gobernada por la disponibilidad de nutrientes. X0 obviamente es el tamaño de la población (el número de células) en el tiempo cero, es decir al inicio del cálculo, mientras que log se refiere al logaritmo natural (de base 10), expresión matemática útil para lidiar con cantidades numéricas enormes o sumamente pequeñas. Finalmente, α es el cociente de proliferación o ritmo de replicación de esa especie (si se trata de una población en un ecosistema) o la tasa de multiplicación de las células tumorales de acuerdo con su origen. Las células del epitelio digestivo por ejemplo se reproducen cada 7 días, las células sanguíneas cada 120, etc. Es importante observar sin embargo que las células de un cáncer pobremente diferenciado tienden a replicarse más rápidamente.(3) A las células totalmente indiferenciadas (inidentificables como pertenecientes a algún tejido original) se les denomina anaplásicas, siendo estas las de más rápida replicación. Debido al alto grado de mutaciones y heterogeneidad celular que registran estos tejidos el valor de α puede, de hecho, variar en el tiempo.

Este modelo de expansión tumoral basado en la función de Gompertz es congruente con los datos experimentales, pudiendo en verdad predecir el crecimiento de la población de células de un tumor en el tiempo.(4) El grueso de las intervenciones convencionales, la quimioterapia citotóxica concretamente, intenta incidir únicamente sobre α, tratando de bloquear el crecimiento del tumor a partir de afectar o inhibir α, el ratio o cociente de replicación celular. El problema es que los fármacos empleados con este propósito son sumamente tóxicos para el resto del organismo, lo cual limita severamente su aplicación y eficacia. Una terapia netamente metabólica del cáncer, en cambio, opera a nivel de K. Mediante el bloqueo de los nutrientes disponibles, de los sustratos fermentables por las células cancerosas (glucosa, glutamina y sus metabolitos), puede afectarse de manera crítica la capacidad de carga (K).

Supongamos que a un ecosistema cerrado -una laguna de cien millones de litros de agua, conteniendo trescientos peces en edad fértil (aprox 750 gramos cada uno)- lográramos artificialmente restringirle la disponibilidad de materia alimenticia (insectos, caracoles, algas, crustáceos) por debajo de los requerimientos nutricionales reproductivos. Si esto fuera posible –y lo es, como lo prueba la piscicultura- estaríamos reduciendo con ello la capacidad de carga de dicho ecosistema. La población de peces se estancaría o incluso descendería, no porque se introduzca un veneno en el agua, como en el caso de la rotenona[2], ni un fármaco genotóxico para bloquear la fertilidad de los peces, sino a expensas de que disminuye el combustible orgánico disponible. La importancia crucial del concepto implícito en esta expresión matemática, es que podemos por primera vez tener una visión diferente, no tóxica, del tratamiento del cáncer, dado que es posible incidir sobre el valor de Xt o número final de células tumorales, cortando la disponibilidad de nutrientes en lugar de intoxicar el cuerpo del hospedero intentando disminuir el ratio de replicación.

Como concepto generalizable al área clínica, este modelo toma en consideración variables termodinámicas, y describe tanto la expansión “demográfica” de una población con acceso irrestricto a nutrientes como la de una población sujeta a constricciones bioenergéticas. El número terminal de células de la población tumoral puede verse severamente limitado independientemente del cociente de replicación α, por lo que solo los tumores plenamente nutridos seguirán la curva proyectada de crecimiento. Se han constatado diferencias de crecimiento y curvas de saturación de hasta un factor de 500 en tumores experimentales cultivados en medios con diferente densidad nutricional, validando, de este modo, un abordaje metabólico.(5)

Nuevo llamado a la acción

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 Ernesto Prieto Gratacós.

 Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons

 Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

 

REFERENCIAS:

1- Classical Mathematical Models for Description and Prediction of Experimental Tumor Growth Sébastien Benzekry PLOS

2- Mathematical Modeling of Tumor Growth and Treatment  Current Pharmaceutical Design Heiko Enderling and Mark A.J. Chaplain Bentham Science Publishers

3- Quantitative and qualitative differences in growth, invasion and lung colonization of an anaplastic and a papillary human thyroid cancer cell line in vitro and in vivo. Boghaert ER1, Ain KTaylor KGreenberg VLFowler CZimmer SGClin Exp Metastasis.

4- Modelling Tumor Growth using the Gompertz Function. David Chanrle

5-  Dynamics of tumor growth. Laird A. K. (1964).  Br J of Cancer.

 

[1] Benjamin Gompertz (1779-1865), matemático autodidacta, experto en ciencia actuarial y Fellow of The Royal Society, desarrolló la fórmula cuya expresión denota ciertas constantes importantísimas en la predicción matemática del crecimiento de una población dentro de un ecosistema definido. Si bien no está expresada en la fórmula misma, una de las cuestiones que emana de dicha ecuación es la intrigante Ley de Mortalidad de Gompertz, la cual denota que “la probabilidad de morir se duplica cada ocho años a partir de la pubertad”.

[2] Lamentablemente, el piscicida rotenona inhibe la respiración mitocondrial, causando cáncer, y males neurológicos como el Parkinsonismo.

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