Blog de Terapia Metabólica

OncoAnalytic®.

Screening proactivo para la prevención del cáncer.

noviembre 21, 2017

Una avanzada herramienta de prevención y monitoreo diseñada por los investigadores del Centro de Terapia Metabólica.
OncoAnalytic® emana de la imbricación entre bioquímica, matemática, farmacología, estadística y diagnóstico genómico, teniendo la meta expresa de servir como herramienta de prevención masiva de la patología oncológica.

Determinación del status carcinogénico: Análisis Multiparamétrico Longitudinal.

Eugenia Puigmarti, Isabel Sosa, Ernesto Prieto Gratacós.
Centro de Terapia Metabólica, 2009.

El valor predictivo y uso práctico de diversos marcadores tumorales, solos o en combinación, ha sido explorado antes por numerosos autores, con resultados variables.(1-3) En no pocos casos ciertas combinaciones de marcadores han arrojado resultados robustos y reproducibles(4,5,6), pero dichas técnicas no suelen trascender el entorno académico. Una visión reduccionista e incompleta del fenómeno de la carcinogénesis, sumada a la inadecuada sensibilidad en algunos tests, así como la falta de integración de la extensa documentación epidemiológica concerniente a la influencia de determinados factores ambientales en la morbilidad y mortalidad del cáncer, han retrasado la aparición de sistemas efectivos para la detección ultra temprana de la patología oncológica (microtumor < 1mm, en el orden de los miligramos), o mucho mejor aún, en su fase preneoplásica o de incubación -considerada de una duración de entre 3 y 12 años-(7) cuando todavía no constituye una enfermedad en sí. Un análisis integrativo y cuantitativo de un conjunto de marcadores tumorales específicos, no-específicos, tróficos, inflamatorios, nutricionales y enzimáticos permite una detección ultra temprana efectiva, de enorme valor para el individuo y la sociedad en general. El presente informe describe la validación de esta extensa batería de testeo practicable en sujetos aparentemente sanos a intervalos regulares tanto para evaluar el status carcinogénico del individuo y su tendencia o progresión en el tiempo, como para detectar la presencia de una posible neoplasia subclínica.


Si bien los análisis bioquímicos de rutina con ciertos marcadores tumorales convencionales tienen una demostrada utilidad en el manejo clínico de una enfermedad oncológica establecida, y en algunos casos en la detección de recurrencias, los mismos resultan por lo demás completamente inútiles en la detección ultra-temprana de neoplasias incipientes. Varios factores contribuyen a este hecho, a saber: la baja sensibilidad de las técnicas usadas en dichas determinaciones, el desconocimiento de biomarcadores “universales” inespecíficos de la carcinogénesis y, de modo lamentable, una incompleta comprensión de su naturaleza metabólica.


La aparente imposibilidad de incrementar el poder predictivo de los marcadores tumorales específicos puede ser resuelta considerando al sujeto como su propio referente. Si se pretende incrementar la sensibilidad de un marcador específico como el PSA (rango normal entre 1 y 4 ng/dL) definiendo, por ejemplo, el valor de corte o cut off point en 2 ng/dL se producirá una pérdida de especificidad que redundaría en un gran número de falsos positivos. La única solución a este problema es considerar la secreción constitutiva del propio sujeto como valor de referencia normal, midiendo su PSA con una frecuencia trimestral, y considerando cualquier medición superior a 2 desviaciones estándar como patológica.El propuesto sistema de análisis multiparamétrico provee el marco estructural para integrar (por medio de un algoritmo) numerosos datos biológicos en un modelo cuantitativo único, reflejado en la cifra del score, o puntaje, que debe ser reevaluado longitudinalmente. Un rasgo útil de todo estudio longitudinal -a diferencia del análisis transeccional- es que permite esclarecer una tendencia, lo cual es de extrema relevancia en un fenómeno de naturaleza progresiva como la carcinogénesis. Tal tendencia puede advertirse fácilmente al disponer los datos a modo de gráfico. La ventaja práctica de este abordaje puede verse, como hemos expuesto en trabajos anteriores,(8) en el caso de las mediciones usadas en gerontología para la determinación de la edad biológica. Como ha sido establecido, un análisis multiparamétrico de la edad biológica del sujeto -practicado secuencialmente- revela el ratio de envejecimiento de dicho sujeto.(9,10) De igual manera, las apropiadas mediciones de los parámetros que se describen a continuación y, muy especialmente, su análisis algorítmico integral permiten:


a) la detección ultra-temprana de una neoplasia subclínica,
b) establecer la tendencia general del status carcinogénico del sujeto,
c) el monitoreo de un tratamiento y/o de un período de remisión.

imu2.pngimu.png

Fig.1,2 Trabajo en nuestro laboratorio de análisis clínicos con el Immulite 1000. El descubrimiento de los anticuerpos monoclonales en 1975 creó los cimientos para el desarrollo de los tests inmunométricos de hoy, haciendo posible la determinación tipo “sandwich” (de dos anticuerpos) tan efectiva en el análisis de biomarcadores. La noción moderna de ligadura enzimática de anticuerpos y la detección por quimioluminescencia y fluorometría surgió de esta base. Dichos mecanismos son la base de los tests automáticos usados en todos los ensayos comercializados. Un anticuerpo (capture antibody) liga e “inmobiliza” un sitio de la proteína, y un segundo anticuerpo (tracer antibody) se liga a un sitio distante, marcando al complejo entero. Se procede entonces a cuantificar el complejo anticuerpo/proteína/anticuerpo para estimar la concentración del marcador.

Parámetros considerados en el test:

La batería analítica consta de veinte marcadores y seis nutrilitos, detectables en suero sanguíneo a excepción del ascorbato urinario y el test de sangre oculta en heces fecales (F.O.B.). Los marcadores son los siguientes: MMP-9, PHI, βhCG, TNF-α, IL-6, IGF-1, Hcy, CEA, DHEA-SO4, LDH-A, CRP (ultrasensible), AFP, TSH, PSA, GGTP, FAL, Ca-125, Ca-15.3, Ca-19.9, Glucemia, Insulinemia, Ascorbato en orina, 25(OH)D3, Selenio, ratio Zn/Cu, ratio Ferritina/Fe. Dependiendo del sexo del sujeto se realiza PSA en lugar de CA-125, o viceversa. Otros parámetros no bioquímicos integrados al algoritmo son: edad, ejercitación física, predisposición genética, test P.A.T. (pulso, apnea y temperatura basales), así como 31 otras variables de menor jerarquía obtenidas por medio de un cuestionario.


Descripción:

MMP-9: Uno de los aspectos más desatendidos en los últimos cuarenta años de investigaciones sobre el cáncer ha sido el rol de la Matriz Extra-Celular (MEC) durante el proceso de invasión y metástasis. El conjunto de enzimas denominadas Metaloproteinasas de la Matriz (MMPs) cumplen la función de degradar la matriz y promover además la respuesta inflamatoria, la normal remodelación del tejido, la reparación de heridas y la angiogénesis.(11)


Las MMPs tienen una importante función en la carcinogénesis, no reconocida cabalmente sino hasta hace poco.(12-14) Su abundante y constante presencia en el microambiente tumoral se debe a que tanto las células activadas como las malignas las segregan activamente, destruyendo así la MEC. La degradación de la matriz extracelular estimula a su vez mecanismos proliferativos que incrementan el potencial invasivo de las células cancerosas.(15,16) En el estroma tumoral, la ligadura directa de las metaloproteinasas con receptores específicos en la MEC provee a las células invasivas claves espaciales (es decir señales químicas direccionales) que guían el proceso de invasión.(17) Su sensibilidad diagnóstica independiente (como marcador tumoral genérico) es cercana al 55%, la cual puede incrementarse substancialmente en combinación con otros marcadores como el CEA, la CRP, etc. alcanzando un 75%.(18)

PHI (Fosfohexosa isomerasa): El rasgo fenotípico fundamental de toda neoplasia, independientemente de su estirpe histológica, es el predominio de la glucólisis, es decir, la característica central del cáncer es un ratio muy bajo de respiración a fermentación (OXPHOS/Glucólisis).(19)

Haya o no oxígeno disponible, las células cancerosas obtienen su energía (ATP) primariamente por medio de la fermentación (glucosa a piruvato a lactato) y en mucha menor medida a partir de la glutamina, por fosforilación a nivel de substrato.(20) Las posibilidades de explotación terapéutica de este fenómeno, el “efecto Warburg” han sido inexplicablemente ignoradas por décadas, si bien en la técnica diagnóstica PET o Tomografía por Emisión de Positrones se aprovecha esta enorme avidez de glucosa que tiene el tejido tumoral inyectando al paciente 18-fluorodeoxiglucosa (la avidez de glucosa e hiperexpresión de transportadores Glut de membrana se debe a su necesariamente intensa actividad metabólica, ya que la glucólisis es muy ineficiente, rindiendo apenas 2ATP por cada molécula de glucosa a diferencia de la decarboxilación y fosforilación oxidativas de las células sanas, que rinden hasta 36 ATP.


La célula cancerosa compensa esta ineficiencia aumentando casi 100 veces su actividad metabólica). Una enzima clave de la glucólisis es la fosfohexosa isomerasa (PHI) o glucosa-6-fosfato isomerasa (G6P), la cual constituye por tanto uno de los marcadores tumorales universales (en el sentido de no-específicos) de la carcinogénesis. Esta enzima es también denominada AMF o Factor Autocrino de Motilidad1 ya que incrementa la habilidad metastásica de las células tumorales y se encuentra elevada tanto en el plasma como en la orina de los pacientes con tumores malignos gastrointestinales, renales, de mama, y el uso aislado de este marcador tiene una sensibilidad general aproximada de 70% y una especificidad de alrededor del 90%,(22) dependiendo de la patología de base, mientras que su combinación con otros marcadores la hace mucho más eficaz.(25) Consistentemente, la casi totalidad de los autores reconoce la significación de la PHI en la detección y prognosis del cáncer, en particular con determinaciones seriadas (análisis secuencial), independientemente de la patología y el estadio. Para nuestra batería analitica, la determinación de fosfohexosa isomerasa es realizada, fácilmente, por el método ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay).


βhCG (fracción beta Gonadotrofina Coriónica): La hormona del embarazo, o hCG, mantiene la angiogénesis en las arterias espirales del miometrio a lo largo de toda la gestación, actuando sobre los receptores LH/hCG ubicados en el epitelio de dichas arterias.(26,27) Una fracción de dicha hormona, la βhCG, opera como un factor autócrino, producido por las células invasivas del trofoblasto placentario durante la implantación(28) y, para propósitos igualmente invasivos, por las células neoplásicas. Se ha demostrdo que la βhCG promueve la proliferación celular bloqueando la apoptosis.(29) El fragmento β-core está presente en numerosas neoplasias no-gestacionales, y constituye por tanto un marcador tumoral general del cáncer.(30-33)
Para las neoplasias no-trofoblásticas -si se tiene en cuenta que la βhCG libre es producida en cantidades diminutas y tiene una vida media muy corta en la circulación- la subunidad hiperglicosilada (β-core) en orina resulta probablemente un marcador más robusto que el plasmático. En la mayoría de los casos, la sub-unidad β (producto de la degradación enzimática de la hCG a nivel del tumor2) puede detectarse en la orina de las personas portadoras de tumores.(34) Se ha demostrado la presencia de βhCG en las membranas de todas las células y muestras histológicas (lisados) de decenas de cánceres estudiados.(36) Asimismo, se ha observado una asociación entre la detección de βhCG hiperglicosilada en el suero sanguíneo y la gravedad de diversas enfermedades neoplásicas.(37) Una docena de estudios independientes ha encontrado correlación directamente proporcional entre la presencia de βhCG y la gravedad (y pronóstico) de la enfermedad oncológica, definiendo a esta sialoproteína como un convincente marcador tumoral.(38)
La fracción β libre parece tener una participación activa en la transformación maligna de las células (explicando la evidente analogía entre la embriogénesis y la carcinogénesis), lo cual coincide plenamente con la hipótesis de la crisis respiratoria bajo reparación orgánica.(39) La βhCG hiperglicosilada libre y un fragmento de esta, la subunidad-β, presente en la orina, han probado ser útiles en la pesquisa y monitoreo de un amplio espectro de neoplasias.(40-42) Tanto la hCG hiperglicosilada como su fracción β promueven la multiplicación de las células neoplásicas y su invasividad.(43,44) Correctamente determinada, la βhCG libre se detecta en cerca de un 40% de los cánceres ováricos y la subunidad β aparece en casi un 70% de todas las neoplasias testeadas hasta la fecha.(45)

Nota: En las determinaciones de βhCG glicosilada libre la mayoría de los ensayos bioquímicos (con excepción de las plataformas de la serie Immulite de SIEMENS) devuelven una gama muy variable de resultados, lo cual los hace completamente inútiles a este respecto. No existe por el momento una guía para médicos elaborada por la industria que le indique a los facultativos qué clase de test están usando para obtener los resultados que entregan, y cuáles son sus limitaciones. Los médicos simplemente dan por sentado (asumen) que el test utilizado es certero y correcto.


IL-6 (Interleukina-6): Este péptido pertenece a un grupo de hormonas intercelulares que tienen un rol en la regulación de los procesos inflamatorios, la hematopoyesis y las reacciones inmunes. La IL-6 -cuyos efectos son pleiotrópicos- afecta a una variedad de genes implicados en la iniciación y progresión de las neoplasias.(46) Si bien otros roles de la IL-6 deben aún ser elucidados, se sabe que tiene importantes funciones en la hematopoyesis y la trombopoyesis, comportándose además como factor de crecimiento para hibridomas y células neoplásicas en general.(47) En el presente no tenemos dudas de la íntima conexión entre los procesos inflamatorios y el cáncer, pero la IL-6 es también capaz de funcionar como factor de crecimiento, como señal angiogénica y como inhibidor de la apoptosis, estando por tanto profundamente implicada en la patogénesis de muchas neoplasias, con más de diez mil artículos en la literatura acerca de su relación con el cáncer.(48) Existen de hecho nuevas estrategias de bloqueo de la IL-6 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y oncológicas. Estudios tanto in vivo como in vitro indican que la IL-6 parece proveer estimulación trófica autócrina y parácrina en varias clases de cáncer. Una creciente cantidad de estudios clínicos viene informando acerca de elevadas concentraciones de IL-6 en personas con cánceres tan diversos como ováricos, colorectales, pulmonares, gástricos, pancreáticos, renales y mamarios, correspondiendo el nivel de este marcador con el estadio de la enfermedad tanto como con la supervivencia.(48-56) Para propósitos de detección temprana consideramos a la IL-6 como un marcador de baja especificidad pero sensibilidad aceptable, que debe ser analizado integralmente con los otros marcadores del sistema.


IGF-1 (Factor de Crecimiento Insulínico): El rol de esta hormona en la carcinogénesis se ha visto confirmado desde principios de los noventa cuando varios estudios in vitro mostraron el efecto trófico del IGF-1 en células cancerosas de diversas estirpes celulares, incluyendo células neoplásicas de pulmón, colon, mama, vejiga, esófago, hígado, tiroides, cerebro, riñón, endometrio y cérvix.(57-59) La producción hepática de IGF-1 está sujeta a una compleja regulación, siendo secretada también en otros tejidos, en los que este péptido es capaz de promover la carcinogénesis. Además de en humanos y mamíferos superiores, se lo ha encontrado en diversas especies de nemátodos (C. elegans), la mosca de la fruta (D. melanogaster), hongos (S. cerevisiae), etc. lo cual sugiere que el IGF-1 es parte esencial de una vía neurosecretora que regula la actividad celular y el envejecimiento en respuesta a la disponibilidad de alimentos.(60) El IGF-1 actúa directamente en las células por medio del receptor IGF-1R, que se encuentra sobre-expresado en numerosos tumores, o bien indirectamente por intermedio de otras moléculas conectadas con diversos aspectos de la carcinogénesis. Se sabe por ejemplo que el gen p53 regula la expresión de IGFBP-3 (proteína ligadora de IGF núm. 3).(61) Dado que en condiciones no patológicas la IGF-1 declina uniformemente con la edad en los sujetos sanos, cualquier elevación de los niveles de IGF-1, en particular si es progresiva, indica una probabilidad elevada de que se esté gestando una neoplasia. Un estudio prospectivo en más de 38.000 enfermeras arrojó un incremento de riesgo de contraer cáncer mayor al 250% en los sujetos con IGF-1 elevada.(62) En las personas con acromegalia, en las que altas concentraciones de hormona de crecimiento estimulan una gran producción de IGF-1, se ha documentado una incidencia mayor de cáncer colorrectal, de mama, y también –aunque en menor grado- de próstata, tiroides, así como neoplasias hematológicas. De hecho, en muchos estudios, ciertos marcadores antropométricos como la estatura, el largo relativo de las piernas, etc. están asociados con aquellos cánceres que tienen una correlación positiva con concentraciones elevadas de IGF-1.(63)
Es posible que la reducción del riesgo de cáncer bajo el influjo de la restricción calórica se deba a la consecuente reducción de la IGF-1 circulante. La IGF-1 podría quizá incrementar el riesgo de cáncer previniendo la apoptosis de las células que ya han sufrido transformación maligna, o bien podría incrementar la intensidad de la proliferación celular y la susceptibilidad de las células a diversas señales endócrinas y parácrinas, inclinando con ello la balanza hacia la carcinogénesis. Si bien algunos de los mecanismos potenciales por medio de los cuales la IGF-1 incrementa el riesgo de cáncer no han sido elucidados enteramente, aún sin que sepamos exactamente por qué, el hecho práctico es que su valor predictivo es enorme. Para nuestro sistema, la IGF-1 se determina por ensayo de fase sólida y marcado enzimático -quimioluminiscencia inmunométrica- en Immulite 1000 (SIEMENS).


CEA (Antígeno carcino-embriónico): El CEA es una compleja glicoproteína segregada por más del 90% de los tumores colorectales, siendo un contribuyente activo, a nivel celular, de las características malignas (invasivas) de este tipo de neoplasia.(64) Se sabe actualmente que el CEA también está elevado en varias otras clases de cánceres.(65-68) La medición seriada de sus niveles en el plasma constituye una valiosa herramienta de pronóstico y monitoreo. Niveles pre-quirúrgicos altos de este marcador auguran una sobrevida corta, aún tras la resección completa de los carcinomas colorectales originalmente hallados. De igual manera, una persistencia post-quirúrgica de dichos niveles indica la presencia de patología sistémica oculta. Su combinación con otros marcadores aumenta drásticamente su valor predictivo.(69-71)


CRP (Proteína C-reactiva): La proteína C-reactiva es ampliamente usada como biomarcador sistémico de la inflamación.(72) En individuos sanos, las células hepáticas producen CRP en cantidades constitutivas inferiores a 1ng/dL.(73) La enorme relevancia de los procesos inflamatorios en la carcinogénesis es hoy universalmente aceptada, y abundantemente documentada en la literatura.
La CRP sérica se encuentra elevada en muchas clases de cáncer, y es asimismo un indicador del potencial oncogénico maligno durante su fase pre-neoplásica o de “incubación”(4-6). Un estudio ha reportado niveles anormalmente elevados en 65 de 170 portadores neoplásicos confirmados (38%) mientras que apenas 20 de 405 controles aparentemente sanos (5%) mostraron CRP cuantitativa alterada, p<0.001.(74) En general, mientras más elevados los niveles de CRP mayor es su fuerte correlación positiva con situaciones patológicamente más avanzadas. Diversos estudios de la última década arrojan consistentemente resultados análogos.(75-80) Hay también evidencia de que un porcentaje significativo (56%) de los pacientes con carcinoma renal metastático presentan CRP elevada al momento del diagnóstico.

Tras la fase de tratamiento, los índices de sobrevida fueron significativamente diferentes entre los grupos de CRP baja, normalizada y no-normalizada (p<0.001) con tasa de supervivencia a 2 años de 69%, 55% y 4% respectivamente.(81)

Desde el punto de vista molecular y epidemiológico –tal y como lo sugiere el hecho de que las variaciones espontáneas a corto plazo son raras, así como su bajo índice de individualidad3- resulta evidente la utilidad de la evaluación longitudinal de la proteína C-reactiva como marcador inespecífico -pero altamente sensible- de la carcinogénesis.(82)


DHEA-S: La dehidroepiandrosterona y sus conjugados son compuestos esteroideos provenientes de la corteza suprarrenal, muy abundantes en la circulación sanguínea humana. La DHEA declina exponencialmente con la edad -en ambos sexos- de manera inversamente proporcional al incremento de la incidencia de cáncer.(83) Su administración a mamíferos los protege de la carcinogénesis inducida químicamente así como de la aparición espontánea de tumores, modifica favorablemente su composición corporal y disminuye la severidad de la diabetes. La dehidroepiandrosterona tiene claramente un rol protector contra los carcinomas. La DHEA-S plasmática se vio negativamente correlacionada con la mortalidad causada por el cáncer, así como muchas otras causas, mientras que altas concentraciones de DHEA ofrecen protección.(84-87)


ASCORBURIA: Existe desde hace décadas sólida evidencia epidemiológica de que bajos niveles sanguíneos de diversos nutrientes tienen una alta correlación con la morbilidad y la mortalidad por cáncer. Nuestras propias pesquisas independientes en pacientes con neoplasias avanzadas confirmadas histológicamente han confirmado invariablemente (en el 100% de los casos) la ausencia casi total (menos de 10mg/dL en orina) de ácido ascórbico.(88) Muchos vegetales contienen ácido ascórbico y otros compuestos –polifenoles, por ejemplo- que inhiben la formación endógena de compuestos N-nitroso y otros carcinógenos.(89) La ingesta de nitritos, hidrocarburos aromáticos polinucleares (PAH) y lípidos peroxidados ocurre primariamente por el consumo de alimentos ahumados, curados o asados, así como productos de panadería industrial (ricos en margarina y grasas trans) así como la cocción con aceites vegetales poli-insaturados, rápidamente peroxidadas al contacto con el oxígeno, la luz y el calor.
Muchos otros compuestos carcinogénicos –como el bisfenol-A (BPA), el asbesto, el benzo[a]pireno, etc.- se introducen en el organismo humano en circunstancias diferentes. Diversos antioxidantes dietarios –muy en especial el ácido ascórbico- tienen una función genoprotectora y antitóxica, funcionando como antídotos de los factores mencionados. La hipoascorbemia –estado de escorbuto sub-clínico de grado variable, en que hemos encontrado a la mayoría de la población testeada a través de OncoAnalitic®- es un claro factor contribuyente a la carcinogénesis y un predictor de riesgo oncológico, haciendo de la vitamina C en orina un auténtico biomarcador para la estimación del estatus carcinogénico. 

25(OH) vitamina D: Numerosos reportes a lo largo de la última década han informado una marcada relación inversa entre la exposición a la radiación ultravioleta-B (UV-B) y la incidencia del cáncer.(91-93) La “vitamina solar” (medida en sangre como 25(OH)D, su metabolito activo) que debe ser considerada más apropiadamente como una hormona secosteroide con capacidad regulatoria sobre unos 1500 genes,(94-96) se relaciona con un significativo incremento de la mortalidad por causas varias, especialmente por cáncer. En particular, la mortalidad por cáncer colorectal, ovárico, renal, pancreático, gástrico, de próstata, de vejiga, de pulmón y de mama, así como linfoma no-Hodgkin y mieloma múltiple se incrementa notablemente a concentraciones inferiores a 30 ng/dL.(97,98)

Muchos de estos estudios se han realizado en los Estados Unidos, con la ventaja de contar con diferentes latitudes y gran cantidad de datos confiables sobre la mortalidad, corregidos por edad, hábitos, etnia y estatus socioeconómico. Desde una perspectiva geográfica, la correlación inversa entre el total de unidades de radiación solar (Langleys) y/o la vitamina D en el plasma (<30 ng/mL), con el cáncer es tan alta y evidente que resulta incomprensible porqué no se han tomado medidas concretas al respecto –en términos de suplementación vitamínica- a nivel estatal, al menos en las naciones desarrolladas. En el contexto del uso de 25(OH)D como biomarcador inespecífico –pero significativamente sensible- de la propensión al cáncer, la vitamina D es un factor condicionante de suma importancia. Una de las claves del éxito de todo sistema multiparamétrico de predicción de fenómenos complejos (la patología oncológica en este caso) es el algoritmo matemático con que se integran los numerosos datos obtenidos4. Cualquiera que sea el algoritmo que se aplique a la interpretación integral de este conjunto de biomarcadores, el hallazgo de valores plasmáticos de 25(OH)D inferiores a 30 ng/mL condiciona muy desfavorablemente la ecuación.


LDH-A (Láctico deshidrogenasa): La LDH, específicamente la isoenzima A, es usada en este contexto como un indicador del grado de proliferación celular anárquica y también de la destrucción masiva del tejido neoplásico (necrosis tumoral aguda) como consecuencia del tratamiento.(30) La ruptura de los tejidos eleva la concentración de LDH e indica, por tanto, la presencia de fenómenos como la hemólisis. Además del cáncer, otros trastornos elevan la LDH (meningitis, encefalitis, pancreatitis aguda y el uso de antirreplicantes virales) por lo que se requiere el uso de la isoenziam A (específica de la fermentación tumoral) y el simultáneo descarte de dichas patologías para conservar su valor predictivo. Cierta clase especial de tumores, los germinomas, pueden ocurrir en el cerebro y presentan una histología idéntica a la de otros dos tumores de las gónadas masculinas y femeninas: los seminomas (en los testículos) y los disgerminomas (en los ovarios). Para esta clase de tumores la LDH es un marcador específico.


SELENIO: Históricamente, una de las substancias más estudiadas tanto de modo epidemiológico como experimental en relación con el cáncer ha sido el selenio. La asociación entre una zona con suelos pobres en selenio y una elevada incidencia de neoplasias entre sus habitantes se hizo evidente hace muchas décadas.(99) Ya en tiempos recientes, el SU.VI.MAX, por ejemplo, fue un estudio hecho en Europa en 12.741 adultos maduros a los que se les dio 100μg selenio o bien un placebo. Luego de 7,5 años se registró un 31% de reducción en la incidencia general de cáncer y un 48% de reducción en la incidencia de cáncer de próstata en los varones con un PSA basal normal.(100)
Otros estudios, realizados en torno a los datos colectados por el Linxian General Population Trial. -realizados en una región de China (Linxian) con suelos pobres en selenio y una alta incidencia de cáncer gástrico- tuvieron resultados igualmente reveladores. Los más de veintinueve mil participantes fueron aleatoriamente destinados a recibir un suplemento de 50μg de selenio y algunas vitaminas o bien un placebo. Tras apenas cinco años el grupo suplementado mostraba ya una mortalidad total 13% menor que el grupo no tratado, y en especial una mortalidad por cáncer gástrico 20% menor. Un seguimiento hecho diez años después reveló que la mortalidad total por cáncer y la mortalidad debida a cáncer gástrico seguían siendo más bajas aún cuando el grupo originalmente tratado no seguía tomando el suplemento. Otro estudio semejante (pero que empleó una combinación de selenio y extracto de ajo) reveló casi un 50% de reducción de la mortalidad por cáncer.(101,102)
Un estudio bautizado “NPC” (Nutritional Prevention of Cancer), tuvo que ser detenido por razones éticas debido a que los resultados parciales demostraron un fuerte efecto protector contra el cáncer en general, especialmente de colon, próstata y pulmón. En todos estos estudios los efectos protectores evidencian ser más fuertes en aquellas personas con niveles séricos de selenio < 80μg/L, lo que sugiere que -a los efectos de un sistema predictivo- el cutoff point debe estar cerca de esa cifra.(103,104) Se ha observado que las personas recién diagnosticadas con cáncer tienen niveles plasmáticos bajos de selenio. Incidentalmente, hemos podido determinar que la quimioterapia, la cirugía y la radioterapia parecen deprimir profundamente los niveles de varios nutrientes en el plasma (datos pendientes de publicación). De acuerdo con otros estudios, las concentraciones plasmáticas de selenio no son una excepción.(105)


EDAD CRONOLÓGICA: Desde el punto de vista epidemiológico, una característica notable del cáncer es que su incidencia se incrementa exponencialmente con la edad. La correlación positiva de la edad cronológica con la morbi-mortalidad del cáncer es un hecho bien documentado.(105-108) El complejo fenómeno del envejecimiento es tan intrincado y multifactorial como la propia biología tumoral, y muchas clases de cáncer están intrínsecamente ligados a la senescencia de los tejidos vivos. El envejecimiento, desde el punto de vista de la segunda ley de la termodinámica, puede considerarse como el natural incremento de la entropía, es decir, la progresiva pérdida de energía de todo sistema, y en este caso, la pérdida de “información” biológica.


Con la edad se verifica una pérdida exponencial de vitalidad, en particular de la rica batería enzimática intracelular, de la maquinaria mitocondrial respiratoria, de la permeabilidad de las biomembranas, de la integridad del genoma y de los numerosos elementos de control epigenético que regulan fenómenos post-transcripcionales (con decisiva influencia en el fenotipo, independientemente del grado de conservación de cada gen en particular).(109) Estos aspectos mencionados son precisamente las rutas por las cuales se va produciendo el escalonado y multifactorial proceso de la carcinogénesis.(7)


El incremento exponencial en la tasa de incidencia de todos los tipos de cáncer es tan grande que casi el 80% de todos los tumores invasivos surge en individuos mayores de 55 años.(7) Dicha correlación es tenida en cuenta por las compañías de seguros en consideración a la Ley de Gompertz, cuyo enunciado: “La probabilidad de morir se duplica cada 8 años a partir de la pubertad” implica, entre otros factores , el mencionado incremento en la morbilidad de la patología oncológica. A medida que una mujer envejece, su riego de contraer cáncer también se incrementa. Aproximadamente el 77% de las mujeres con cáncer de mama superan los 50 años de edad al momento del diagnóstico, mientras que las mujeres entre los 20 y los 29 años contribuyen tan solo el 0.3% al total de los casos.

Entre otros factores, el mencionado incremento en la morbilidad de la patología oncológica.(110) A medida que una mujer envejece, su riesgo de contraer cáncer también se incrementa. Aproximadamente el 77% de las mujeres con cáncer de mama supera los 50 años de edad al momento del diagnóstico, mientras que las mujeres entre los 20 y los 29 años contribuyen tan solo el 0,3% al total de los casos.
Atribuimos la fuerte correlación positiva entre la carcinogénesis y la edad cronológica a la variedad de factores descritos a lo largo de este libro (efecto acumulativo de la inflamación sistémica, la creciente resistencia insulínica, el progresivo deterioro de la maquinaria respiratoria mitocondrial, las biomembranas, la batería enzimática, etc.) y no solamente –como se ha sugerido- al incremento de la inestabilidad genómica. Consideramos que esta correlación (edad/cáncer) es una consecuencia del aumento de la entropía informacional de las células, lo que implica que la edad cronológica es otro parámetro relevante para la evaluación integral del status carcinogénico, constituyendo una variable que afecta de modo ponderado el resultado de la ecuación.

EJERCICIO FÍSICO: Sólida evidencia de la correlación inversa entre la actividad física y la incidencia del cáncer, así como su prognosis, se ha hecho disponible en la última década.(111-114) Varios ensayos clínicos randomizados han mostrado que la actividad física es capaz de modificar algunos biomarcadores de riesgo de cáncer.(115,116) La IARC (International Agency for the Research on Cancer) ha estimado que un 25% de los casos de cáncer en el mundo es causado por la obesidad y un estilo de vida sedentario.(117)
Aunque el uso aislado de diversos marcadores tumorales ha producido en el pasado resultados desalentadores, como venimos exponiendo, el análisis integrativo de ciertos biomarcadores puede dar valiosas pistas acerca del estado global del organismo (lo que denominamos status carcinogénico) y predecir si se está camino a la aparición de un cáncer clínicamente evidente, porque el grado o intensidad de los procesos de carcinogénesis viene aventajando al de los mecanismos naturales de contención de la proliferación celular.

Tales hábitos de vida pueden incrementar el riesgo de cáncer por varios mecanismos, incluyendo la hiperinsulinemia, una disminución de la sensibilidad de los receptores celulares para dicha hormona (resistencia insulínica), incremento de la inflamación sistémica, y depresión inmune. Algunos estudios han encontrado que la mortalidad declinó progresivamente a medida que la energía invertida en actividades físicas se incrementó de <500 kcal a 3500 kcal por semana.(118) Con independencia de la hipertensión, el tabaquismo, la obesidad o la mortalidad prematura de los padres, los porcentajes de mortalidad son significativamente menores entre los sujetos físicamente activos. Varios estudios experimentales han provisto consistentemente evidencia del efecto protector del ejercicio físico en neoplasias inducidas.(119)
El resto de los parámetros bioquímicos son marcadores tumorales clásicos (AFP, GGTP, PSA, GGTP, FAL, 125, CA 15-3 y CA 19-9) muy conocidos y abundantemente descritos en la literatura, por lo cual no nos extenderemos sobre ellos. Los tres últimos son marcadores usualmente asociados a cánceres ya establecidos de ovario, mama, y gastrointestinales respectivamente. Tras determinar cada uno de los valores, cuya importancia relativa difiere substancialmente, estos son integrados por medio de un algoritmo matemático generando así un score o puntaje, creando una medida cuantitativa precisa del estatus carcinogénico. El modo específico en que se integra la totalidad de la información y se ponderan los valores obtenidos en el análisis bioquímico para generar el score, dada su complejidad, no será descrito en este contexto.

La detección ultra-temprana de una “condición pre-neoplásica” da tiempo suficiente para restablecer el contexto normal y desarmar el proceso carcinogénico in situ. Como bien se ha demostrado, el hecho de que una célula o grupo de células se encuentre en un contexto alterado puede contribuir a la carcinogénesis y la progresión tumoral.(120) No hay sin embargo ninguna evidencia sólida de que dicho proceso, aunque se haya iniciado, no pueda ser revertido. La capacidad de varias terapias biológicas para restablecer el contexto normal y con ello suprimir el fenotipo alterado es particularmente alentadora.
En 1976 se obtuvo evidencia de que células germinativas enfermas (teratocarcinoma) podían, bajo las apropiadas condiciones ambientales, rediferenciarse y generar ratones normales. Esta crucial observación indicó que el mantenimiento de un entorno biológico sano podía conducir a la inhibición o incluso a la regresión5 de los tumores primarios.(121) Los elementos regulatorios de todo tejido restringen en principio el desarrollo de toda displasia o foco pre-tumoral, e incluso de un microtumor que aún no crea manifestaciones clínicas. Cuando la persona goza todavía de un grado razonable de salud sistémica, dichos focos deben competir con el microambiente orgánico para sobreponerse a sus continuas presiones anti-tumorigénicas.(122) Es en esto que radica la importancia de un sistema de detección ultratemprana, que permite detectar patologías ocultas cuando aún es posible eliminarlas definitivamente. Quizá más importante aún reconocer los estados prepatológicos mucho antes de que la arquitectura tisular y natural homeostasis de una zona bajo estrés biológico entren en la fase crítica e irreversible de transformación maligna.

En observaciones paralelas, se demostró que uno de los más potentes virus oncogénicos –el del sarcoma de Rous- no es capaz de producir cáncer en embriones de pollo, pero cuando las mismas células embrionarias que alojan al virus son explantadas a un medio de cultivo, perdiéndose así los elementos restrictivos antitumorigénicos del organismo, estas sí sufren la esperada transformación maligna.

 

Nota: Las mediciones primarias del impacto del cáncer en la población son la incidencia o morbilidad, y la cantidad de fallecimientos que se producen, o mortalidad, expresados por lo común como x por cada 100.000 personas. La incidencia se representa como el número de nuevos casos diagnosticados cada año dentro de una población de dimensiones específicas. La tasa de mortalidad representa el correspondiente número de muertes por cada 100.000 personas/años de observación. Es crucial que estas tasas sean expresadas en base a un denominador común persona/tiempo si se quiere comparar poblaciones de distintas dimensiones y en períodos de observación de duración desigual. Otra medida, más popular, de la ocurrencia del cáncer o cualquier otra enfermedad es el número total de nuevos casos diagnosticados ocurridos en una particular área geográfica en un año dado. Si bien esto puede ser útil para ciertos propósitos, los análisis basados únicamente en numeradores (no en denominadores comunes) no permiten comparaciones válidas del riesgo entre poblaciones que difieren en tamaño, duración del período de observación, edad, etc. De manera que el número de casos o de muertes en un área en particular no informa, por sí mismo, el riesgo promedio de los individuos en la población. Algunos marcadores tumorales (en especial los sistémicos o inespecíficos) pueden estar asociados con otro tipo de enfermedades y trastornos. La gamma-glutamil-transpeptidasa (GGTP) puede elevarse en ciertas patologías del hígado, el páncreas y el sistema biliar, sin que esto signifique en absoluto que hay cáncer. La fosfohexosa isomerasa (PHI) puede elevarse por razones “no oncológicas”: trastorno agudo de los músculos, el corazón, o infecciones. Dichas patologías difícilmente podrían ser motivo de un falso positivo en el test OncoAnalitic® debido a cómo se procesa la totalidad de la información, ya que son además muy fáciles de descartar con otras pruebas accesorias. Debe considerarse que la variabilidad intraindividual es amplia, y que –dentro de ciertos límites, y para detectar procesos sub-clínicos- tiene más relevancia la tendencia general del organismo que el corte transversal que se obtiene en un momento determinado, razón por la cual es imprescindible estudiar longitudinalmente a cada sujeto.


Declaración de conflicto de intereses: A la fecha del escrito, el autor no posee acciones, ni acuerdos comerciales, ni intereses de ninguna especie con ninguna de las compañías, sean públicas o privadas, que se han mencionado a lo largo del libro. El autor presta servicios de consultoría a diversas entidades privadas ninguna de las cuales está relacionada con la fabricación, distribución o venta de ninguno de los equipos, reactivos o substancias mencionados.

 

Ernesto Prieto Gratacós.

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

Licencia Creative Commons  Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

[1] En relación con el cáncer, la fosfohexosa isomerasa ha sido estudiada también bajo las denominaciones de factor autocrino de motilidad, neuroleukina, y factor de maduración, por lo que es evidente que se trata de una interesante fosfoproteína multifuncional.

[2] La gonadotrofina coriónica placentaria (hCG) reemplaza a la hormona luteinizante (LH), controlando la producción de progesterona al inicio de la preñez. Las células del sincitiotrofoblasto asumen luego la producción de progesterona hasta el término de la gestación. Las concentraciones plasmáticas de hCG sin embargo ascienden logarítmicamente desde la implantación hasta su pico máximo alrededor de la décima semana, para luego descender. Por más de medio siglo se creyó que la razón única de la existencia de la gonadotrofina coriónica era promover la producción de progesterona, sin embargo, la concentración de hCG parece tener un propósito múltiple –lo cual es coherente con principios biológicos de eficiencia.

[3] El Indice de Individualidad se define como el ratio de la variación biológica de cierto parámetro en un sujeto a la variación biológica del mismo parámetro entre sujetos diversos.

[4] No conocemos a la fecha ningún otro sistema ni remotamente parecido al nuestro, pero asumimos que debe haber cuando menos otro centro de investigación en el mundo trabajando en una dirección semejante, dado que las ideas rara vez surgen aisladamente en la cultura.

[5] En observaciones paralelas, se demostró que uno de los más potentes virus oncogénicos –el del sarcoma de Rous- no es capaz de producir cáncer en embriones de pollo, pero cuando las mismas células embrionarias que alojan al virus son explantadas a un medio de cultivo, perdiéndose así los elementos restrictivos antitumorigénicos del organismo, estas sí sufren la esperada transformación maligna.

Something Powerful

Tell The Reader More

The headline and subheader tells us what you're offering, and the form header closes the deal. Over here you can explain why your offer is so great it's worth filling out a form for.

Remember:

  • Bullets are great
  • For spelling out benefits and
  • Turning visitors into leads.

Subscribe to Email Updates

Recent Posts