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Blog de Terapia Metabólica

TRAS LA REACCIÓN DE FENTON

¿Podemos oxidar a muerte los tumores?

junio 29, 2019

Un rasgo distintivo de nuestra especie, y en general de todo el genus Homo, es nuestra incapacidad de sintetizar ácido ascórbico. La casi totalidad del resto de los mamíferos, aves, reptiles, etc., pueden sintetizar grandes cantidades de vitamina C según la necesiten. De todos los análogos estructurales empleados en la Terapia Metabólica del Cáncer, el ácido ascórbico es la única molécula genuinamente fisiológica, y por ello la de mayor perfil de seguridad.

Comenzando con el trabajo de Pauling y Cameron, con su famoso protocolo de 10 gramos de vitamina C endovenosa, la inyección de esta inocua sustancia tenía que ser incorporada sin falta al tratamiento integral del cáncer. La evidencia científica publicada y nuestra propia experiencia clínica nos llevó a incrementar la dosis endovenosa de ascorbato (la sal sódica de la vitamina C) por un factor de 12 en comparación con el protocolo original, para una dosis aproximada de 2 gramos x Kg de peso corporal. Para que tal cantidad de ascorbato en el suero endovenoso no resultara en la inyección abrupta de 2,5 litros de fluido, lo cual significaría una considerable carga hemodinámica para el corazón del paciente, nos dimos a la tarea de explorar cuan alta podía ser la concentración de nuestra solución sin llegar a una osmolaridad que resultara dañina. Ese fue el inicio del protocolo CISA (acrónimo de Competitive Inhibition by Structural Analogs) nuestro sistema de Terapia Metabólica del Cáncer. Al mismo tiempo, al comenzar a pensar en términos de análogos sintéticos, no metabolizables de la glutamina, la glucosa y el piruvato, un catálogo de potenciales candidatos farmacológicos se abrió ante nuestros ojos.

Retornando a la cuestión de las dosis farmacológicas de ascorbato endovenoso, nuestra hipótesis rondaba en torno a la posibilidad de generar daño oxidativo a las células cancerosas, dado que considerábamos una asimetría funcional con las células sanas basada en la ausencia de enzimas antioxidantes (especialmente glutation peroxidasa y SOD, catalasas). Tras haber tratado varios centenares de casos oncológicos con muy buenos resultados en términos de sobrevida e incluso remisiones tumorales, nuestro equipo intentó incrementar el efecto oxidativo que creíamos era responsable de los efectos terapéuticos registrados. Para ese propósito, incorporamos la oxigenación hiperbárica (1,6 BAR 98% O2) como parte de cada tratamiento durante tres años. Una clase de muerte celular previamente descrita en la literatura científica era particularmente alentadora: la ferroptosis. El propósito de combinar grandes dosis de ascorbato endovenoso y otros análogos estructurales con oxigenación hiperbárica y la inyección concomitante de hierro era, claro está, generar una trifecta, reuniendo los tres elementos que combinados generarían una reacción de Fenton en los tejidos cancerosos. 

O2-  2Fe2+ + 2 H2O2 ----- 2 Fe3+ + 2 OH* 2 OH-

2 Fe3+ + C6H7O6 ----- 2 Fe2+ + C6H6O6 +H+

  
    

Se sabe que en presencia de O2, la combinación entre Fe2+ y ácido ascórbico resulta en la formación de especies reactivas del oxígeno, lo cual ha funcionado por millones de años como “herramienta farmacológica” interna de las células eucariontes. La oxidación de sustratos orgánicos por el Fe2+ y el peróxido de hidrógeno (Fenton) tiene pues una utilidad en Infectología y en Oncología gracias a su fuerte efecto oxidativo. Paradójicamente, por alguna razón (o razones) aun no precisada, la incorporación de la oxigenación hiperbólica no incremento la eficacia de nuestro programa y fue interrumpida tras varios anos de aplicación. El efecto oxidativo es obviamente oncolítico pero tenemos razones para creer que una incremento suprafisiológico de la presión parcial de oxigeno (tpO2) crea una reacción vasoconstrictora que limita el delivery de fármacos al interior de los tumores, deprimiendo el efecto terapéutico.

Extrañamente, a pesar de su conocida capacidad antioxidante, debida a la facilidad con que puede donar electrones, el ácido ascórbico se comporta como un prooxidante cuando se inyectan grandes cantidades y bajo ciertas condiciones, como la presencia de metales catalíticos. El ascorbato conserva al hierro (Fe2+) de las hidrolasas del colágeno en estado activo, siendo imprescindible por tanto en la síntesis del colágeno. Al mismo tiempo, el ascorbato cumple una función regulatoria en el epigenoma, afectando numerosos genes a través del sistema HIF y las dioxigenasas. En presencia de O2 y hierro, el ascorbato es capaz de generar peróxido de hidrógeno, que puede a su vez tener acción farmacológica sobre bacterias y células cancerosas. El metal presente en el plasma sanguíneo es reducido por el ascorbato y reacciona luego con el oxígeno produciendo un superóxido O2- (el anión superóxido) el cual termina por dismutarse para producir peróxido de hidrógeno (H2O2). La oxidación de sustratos orgánicos por el Fe2+ y el peróxido de hidrógeno (reacción de Fenton) tiene pues una utilidad en infectología y en Oncología gracias a su fuerte efecto oxidativo.


Ernesto Prieto Gratacós.

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

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