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Blog de Terapia Metabólica

TERAPIA METABÓLICA DEL CÁNCER DE PÁNCREAS

Nuestro estudio de supervivencia al año publicado en el journal  Clinics In Oncology.

diciembre 8, 2018

Autores: Prieto Gratacós, E.; Alvarez, R.; Redal, MA; Amador, V.; Sosa, I.; Laguzzi, M.; Pérez, L.

Resumen

La mortalidad por cáncer de páncreas es una de las más altas y predecibles, considerándose la patología como uniformemente fatal con independencia del abordaje terapéutico empleado. De acuerdo con las bases de datos internacionales y varios metaanálisis, la sobrevida al año del diagnóstico se ubica hoy en un 5% para estudios europeos, australianos y neozelandeses y un 29% en estudios norteamericanos, que incluyen cáncer del páncreas endocrino. La media de sobrevida se encuentra entre 4 y 6 meses. En el 98% de los casos con presentación metastásica, el deceso ocurre dentro de los seis meses siguientes al diagnóstico.  

Un tratamiento metabólico basado en el bloqueo nutri-farmacológico de la glucólisis aeróbica (efecto Warburg), y la glutaminólisis, mediante la inhibición competitiva de las enzimas hexoquinasa-2 (HK2), lactato deshidrogenasa (LDHA), y glutaminasa (GS) con el uso de análogos estructurales de los sustratos fisiológicos de estas, en el contexto de una total deprivación de glucosa sanguínea (nuliglucemia lúcida), prolonga significativamente la sobrevida. El presente estudio describe el impacto de dicha Terapia Metabólica -empleada como tratamiento único- en la supervivencia al año del diagnóstico de 22 pacientes, considerando como “grupo de control” a la totalidad del universo estadístico bajo régimen terapéutico estándar.

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Introducción

El cáncer de páncreas es una de las formas de neoplasia más letales, con una proporción de mortalidad/incidencia del 98% (1, 2). De acuerdo con la American Cancer Society y la base de datos GLOBOCAN, administrada por la International Association of Cancer Registries (http://globocan.iarc.fr), la morbilidad por cáncer de páncreas está en ascenso. En  los países industrializados y en vías de desarrollo, independientemente de su etnia, el Ratio de Incidencia Estandarizado por Edad (ASR) fluctúa entre 4,9 y 7,6 por cada 100.000 hombres, y entre 3,6 y 4,9 por cada 100.000 mujeres, en tanto que la mortalidad sigue muy de cerca estas mismas cifras. La uniformidad de este fenómeno es validada por datos epidemiológicos informados de  poblaciones tan disímiles como China (3), Inglaterra/Gales (4), y países del mediterráneo (5), con una sobrevida global en torno a los 4.1 meses desde del diagnóstico, y una sobrevida al año tan baja como 2,21% (6). Aspectos normalmente relevantes en los resultados terapéuticos de otras patologías oncológicas -como la presentación clínica o el lapso de espera entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento- no mejoran la prognosis en los casos de cáncer del páncreas exocrino (7). Las terapias estándar del cáncer de páncreas consisten en cirugía primaria (pancreatectomía total o parcial, procedimiento de Whiple -pancreatoduodenectomía parcial-, colocación de stent en el ducto biliar y/o quimioterapia y radioterapia)(8). Los intentos de prolongar la sobrevida por medio de cirugías más agresivas, en adición a las intervenciones habituales (como la linfadenectomía extendida), no solo no la prolongan, sino que en general empeoran el cuadro clínico (9).

Protocolo CISA de abordaje metabólico

En trabajos anteriores hemos descrito el método de la Inhibición Competitiva con Análogos Estructurales (CISA, por sus siglas en Inglés) en el tratamiento de tumores sólidos (10). El procedimiento, sucintamente, se basa en la inyección endovenosa de una combinación de análogos estructurales de la glucosa y la glutamina ⦋2-Deoxi-D-Glucosa (C6H12O5), ascorbato de sodio (C6H7NaO6), glucosamina (C6H13N1O5)⦌ en el contexto de una deprivación sistémica de glucosa y su consecuente cetosis fisiológica, a la que los pacientes arriban previamente con un estricto régimen cetogénico. La cetosis fisiológica, definida como: cetonemia ≥ 2 mM/L y glucemia ≤ 4.5 mM/L (o cualquier otra combinación cuyo cociente Cetonemia/Glucemia sea igual o superior a 0.4), difiere esencialmente de la cetosis diabética, caracterizada por una sostenida hiperglucemia en el rango de 14 a 25 mM/L y un pH <7.25. Intervenciones adicionales, como la inyección de insulina endovenosa de liberación inmediata, permiten deprimir aún más la concentración de glucosa del compartimiento sanguíneo, favoreciendo la inhibición competitiva ejercida por los análogos químicos descritos, los cuales poseen afinidad estructural, pero carecen de actividad intrínseca.

Este abordaje se basa en el Efecto Warburg, el cual describe el paradójico incremento de la glucólisis fermentativa de las células neoplásicas en presencia de suficiente presión parcial de oxígeno tisular (ptiO2). Se considera que la ineficiencia en el rendimiento energético de la fermentación de la glucosa, nueves veces inferior a la fosforilación oxidativa (2 ATP y 18 ATP, respectivamente), induce a las células cancerosas a la sobre-expresión de los transportadores GLUT (11) y de las enzimas hexoquinasa-2 (12) y láctico deshidrogenasa isoenzima A (13) . Esta reprogramación del metabolismo energético explica la intensa captación de glucosa por los tumores, y es el fundamento de la tomografía por emisión de positrones (PET), en la cual se utiliza el radiofármaco 18FDG, cuya absorción revela los tejidos hipermetabólicos (14).

Las intervenciones descritas en el protocolo CISA, tienen por objeto producir una crisis energética en los tejidos patológicamente hipermetabólicos. A tal efecto, cada ciclo del programa consta de 35 aplicaciones endovenosas. En los tumores PET-positivos, que exhiben un Valor Estandarizado de Captación mayor o igual a 3 (SUVMax ≥ 3), la glucólisis y glutaminólisis suelen estar aumentadas por un factor de 10 o más, aún en presencia de una presión parcial de oxígeno tisular (ptiO2) suficiente para sostener la fosforilación oxidativa (15). Las células neoplásicas de origen pancreático no son una excepción (16). Esta característica central del cáncer, el Efecto Warburg, constituye un rasgo fenotípico universal de todos los tumores sólidos (17).

En los últimos nueve años nuestro centro ha adquirido profundo conocimiento funcional en el uso del análogo 2-deoxi-glucosa como coadyuvante en el tratamiento de las neoplasias con sobreactivación  de la glucólisis (18). Por su parte, el empleo endovenoso de dosis farmacológicas de otro análogo, el ascorbato de sodio, ha demostrado in vitro (19, 20) tanto como in vivo (21, 22) ser selectivamente citotóxico para las células cancerosas de varias estirpes tumorales, incluyendo al adenocarcinoma pancreático (23).

En el presente estudio se pretende determinar el impacto del abordaje metabólico con el protocolo CISA, consistente en la inhibición competitiva de las enzimas HK2, LDHA y GS con análogos estructurales de la glucosa y la glutamina, en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas. Para tal propósito, el criterio empleado es la determinación de la sobrevida al año del diagnóstico (SA) y la sobrevida global (SG) de los pacientes incorporados al protocolo y la comparación con los datos reportados en la literatura

Materiales y métodos. Conformación del grupo tratado

Nuestro Centro Médico ofrece desde el año 2009 consultas médicas a la población de pacientes oncológicos, un porcentaje de los cuales padece alguna forma de cáncer de páncreas diagnosticado mediante ecografía, TAC, PET y/o Biopsia, y marcadores tumorales (CEA, Ca19-9, Neuroenolasa especifica, LDH y PCR). Todos los consultantes recibieron información detallada de los procedimientos terapéuticos, quedando enteramente a su voluntad la incorporación al programa de tratamiento. De 59 pacientes con cáncer de páncreas exocrino, 22 se incorporaron al protocolo. En cada caso se obtuvo un consentimiento informado detallando los potenciales riesgos y beneficios del programa.

Criterios de inclusión y exclusión

Se incorporaron en el estudio pacientes mayores de 18 años, de ambos sexos, con cáncer de páncreas exocrino, sin terapias concomitantes al momento de incorporación al protocolo CISA, con o sin metástasis. Para el análisis estadístico se consideraron  aquellos pacientes que alcanzaron a realizar al menos un ciclo de tratamiento de 35 aplicaciones del programa. Las características basales de los pacientes desglosadas por edad, sexo, estadio, metástasis y terapias previas, se describen en la Tabla 1.

Procedimiento

Se calculó la sobrevida al año del diagnóstico y la sobrevida global de los pacientes incorporados al protocolo. Los períodos calculados se expresaron en meses y se definieron como t0, momento del diagnóstico oncológico; t1, tiempo desde el diagnóstico al inicio del tratamiento con protocolo CISA; t2, duración del tratamiento y t3, sobrevida total (SG) desde el diagnóstico al cierre del estudio. Se determinó si los pacientes tuvieron remisión parcial o total de su enfermedad luego de cumplir con un ciclo de tratamiento. Luego se analizó la SA y la SG de acuerdo a las características de los pacientes en relación a remisión, presencia de metástasis, tratamiento previo y grupo etario. Para evaluar el impacto en la sobrevida al año y la sobrevida global, se comparó el valor obtenido con períodos análogos reportados en la literatura (24-27).

Resultados

Se evaluaron 22 pacientes, 9 mujeres y 13 hombres, media de edad 58,5 años (30 - 75), de los cuales 11 no habían recibido ningún tratamiento previo (naïve), y 13 presentaron metástasis al momento del diagnóstico). Para el total de pacientes analizados, la sobrevida al año fue de 77,3 % (17/22), y la media de sobrevida global de 26 meses (4-69) (Tabla 2). En los 13 pacientes con remisión parcial o total, la sobrevida al año fue de 92,3% y la sobrevida global de 35,1 meses (8-69) (Tabla 3), mientras que en los pacientes sin remisión fue de 55% y 12 meses respectivamente (4-24) (Tabla 4). En los 13 pacientes con metástasis al inicio del tratamiento la sobrevida al año y la sobrevida global fue de 61,6% y la sobrevida global de 18,2 meses (4-60) (Tabla 5). En los 9 pacientes sin metástasis al momento del diagnóstico, la media de sobrevida al año fue de 100%, mientras que el promedio de sobrevida global fue de 36,3 meses (14-69) (Tabla 6). Para los 11 pacientes naïve, los valores obtenidos fueron de 72,7% y 30,4 meses (4-69), respectivamente (Tabla 7). Para los 11 pacientes con tratamiento previo, la sobrevida al año fue de 81,8, en tanto que la sobrevida global alcanzó una media de 20,9 meses (5-65) (Tabla 8). En los pacientes menores de 60 años, con o sin tratamiento previo se produjo una sobrevida al año de 83,3% y 22,7 meses de sobrevida global (4-60) (Tabla 9), mientras que en los mayores de 60 el 70% de los pacientes alcanzó la sobrevida al año, con una sobrevida global de 29,1 meses (5-69) (tabla 10). Se calcularon las diferencias estadísticas entre cada uno de los grupos, estando los datos resumidos en la tabla 11. Los datos obtenidos de sobrevida global y sobrevida al año se compararon con los valores promedio reportados en la literatura, considerados como grupo control para los fines de este estudio. Los resultados obtenidos mostraron diferencias significativas (Figura 1).

Se determinó la remisión de la enfermedad a través de estudios imagenológicos comparativos pre- y post-tratamiento metabólico (ecografia, tomografia computada y/o PET-TC), de uno o más de los diámetros de las lesiones objetivadas previamente. En todos los casos en que se observó disminución objetiva de las lesiones, se constató correlación con el descenso de los marcadores tumorales específicos (CEA, Ca-19,9, Neuroenolasa Específica, LDH, PCR).

En el presente estudio, la sobrevida global para los pacientes con presentación metastásica al momento del diagnóstico fue de 18 meses. Según reportes internacionales, en estos pacientes la SG  está entre 3 y 6 meses (X=4.5),  lo que implica una sobrevida aproximadamente 4 veces mayor (18/4.5 meses). Ninguno de los pacientes incorporados al protocolo recibió concomitantemente otra terapia, ya sea quirúrgica o quimioterapéutica a lo largo de la aplicación del programa descrito. Los pacientes naïve no recibieron ninguna terapia con anterioridad al inicio del tratamiento metabólico, mientras que los denominados no-naïve habían recibido previamente alguna forma de terapia convencional, con resultados nulos. La calidad de vida, evaluada rutinariamente con los criterios la Escala de Performance de Karnofsky (datos no incluidos), fue muy superior a la registrada en la literatura .

Discusión       

A la fecha, todos los datos reportados indican que la mortalidad en cáncer de páncreas es casi igual a su incidencia (28). Dada la invariabilidad de la mortalidad en esta patología, el análisis de la magnitud del efecto parece ser más útil que la significancia estadística (derivación de Kaplan-Meier) en la estimación del impacto terapéutico de una terapia. De acuerdo con el principio de Hardin Jones para el análisis de cohortes homogéneas de pacientes con cáncer, en esta clase de patologías el determinante primario de la mortalidad es la biología tumoral independientemente de las terapias empleadas (29). La universal uniformidad de la data reportada en la literatura, nos permite considerar como “grupo control” a la totalidad del universo estadístico.

Según un meta-análisis de 30 ensayos clínicos randomizados, sumando en total 8467 pacientes, el incremento en el período sin progresión de la enfermedad (PSP) es muy relevante dado su fuerte correlación con la SG (30). De acuerdo con Petrelli et al., la correlación matematica entre el PSP y la SG es muy alta (RS= 0,71), con una pendiente de regresión de 0,76 +/- 2,6. Ello indica que un agente capaz de producir un 10% de incremento en el PSP generará un 7,6% +/- 2,6 de incremento de SG. El efecto es  en particular atractivo dado que un tratamiento basado en constricciones metabólicas es esencialmente inocuo, con lo que preserva el organismo del hospedero para sucesivas intervenciones con intento curativo.

La explicación mecanística del efecto registrado con la terapia metabólica, basada inhibición competitiva con análogos estructurales, en el contexto de una deprivación sistémica aguda de glucosa, no está aún establecida. Parece probable que se deba en parte al estrés energético ejercido sobre los tejidos neoplásicos (FALTA BUSCAR 31). Al mismo tiempo, con el uso de ascorbato endovenoso, se ha descrito un abrupto incremento intersticial e intracelular de los Radicales Libres del Oxígeno (H2O2, OH, O) mediado por la reacción de Fenton (32, 33). Existen datos experimentales que permiten concebir que esta reacción tiene lugar en el tejido neoplásico, dada la presencia de un donante de electrones (ascorbato) y un abundante metal de transición como el hierro o el cobre, más la presencia de oxígeno (34).

Por su parte la glucosamina, muy documentada como agente antitumoral (35-38), parece ejercer primariamente su efecto a través de la injuria al Retículo Endoplásmico (39, 40), mientras que la 2-deoxi-D-glucosa a mostrado tener una clara acción antimetabólica en las células neoplásicas con sobreactivación  de la glucólisis (41-43).

Los análogos estructurales arriba descriptos son esencialmente inocuos, y han sido extensamente estudiados por nuestro grupo desde el punto de vista farmacocinético (15). En el contexto de este tratamiento, su aplicación óptima requiere que el paciente se encuentre en el estado definido como nuliglucemia lúcida, con niveles de glucemia inferiores a 9 mg/dL y cuerpos cetónicos en suficiente cantidad (≥2 mM/L) para servir de combustible biológico substituto.

Conclusiones

La Terapia Metabólica del cáncer de páncreas demostró una sobrevida al año del 72% en todos los pacientes incorporados al protocolo CISA. Es remarcable que en aquellos pacientes sin metástasis al diagnóstico, la sobrevida fue del 100% hasta los 2 años y de 55,6% al 3er año.  La magnitud de los efectos observados sugiere que el programa de tratamiento empleado parece incrementar por un amplio margen el porcentaje de sobrevida al año informado. En los pacientes con progresión metastásica al momento del diagnóstico, la sobrevida total alcanzó un promedio de 18 meses, periodo sustancialmente mayor al reportado en la literatura, que promedia los 3 meses. Si bien el presente análisis se enfoca solo en el impacto cuantitativo del tratamiento en la sobrevida, consideramos de importancia la observación de una mejor calidad de vida de estos pacientes durante la terapia metabólica. Un importante hallazgo desde la perspectiva clínica, es que los resultados obtenidos se alcanzan sin la inmunosupresión, la neutropenia febril, ni la toxicidad hepática o renal, frecuentemente asociados a la quimioterapia citotóxica, así como otros efectos colaterales del abordaje convencional.

Dos serias limitaciones de este estudio fueron el tamaño reducido de la muestra y la heterogeneidad de los estadios clínicos entre los pacientes al inicio de tratamiento, por lo que sucesivos reclutamientos y apropiada distribución en cohortes homogéneas son necesarios para un informe más relevante. Al mismo tiempo, es de esperar que una mejor caracterización metabólica de los hospederos, así como una comprensión más profunda del fenotipo metabólico específico de cada tumor, incrementen el efecto terapéutico del sistema CISA, y con ello, la sobrevida global de nuestros pacientes.

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