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Blog de Terapia Metabólica

Terapia Metabólica en CÁNCER DE MAMA

junio 9, 2018

Se cree que los tumores de mama se desarrollan lentamente, a lo largo de 5, 7 y hasta 10 años, de modo que, para cuando son detectados, ya es posible que existan micrometástasis. La solución a este problema es sencillamente una combinación de detección ULTRA-temprana y técnicas de prevención. Gracias a la epidemiología y a ensayos experimentales mucho se sabe hoy acerca de cómo prevenir el cáncer de mama. De inmediato exploraremos varios métodos preventivos basados en la evidencia científica y, seguidamente, discutiremos la termografía infrarroja mamaria. Finalmente, se describen algunas opciones terapéuticas. 

El factor hormonal. ¿Cómo es que los embarazos previenen el cáncer de mama? 

Los embarazos están correlacionados de modo inversamente proporcional con el cáncer de mama, y tienen implícita una reducción de por vida en el riesgo de padecerlo. Las hormonas femeninas asociadas a la preñez (estrógeno, progesterona, y gonadotropina coriónica) están implicadas en esto. De hecho, se ha visto que administrar algunas de dichas hormonas a modelos experimentales es igualmente preventivo. Las mamas se desarrollan durante la pubertad, cuando los niveles hormonales están cambiando rápidamente y una maduración de todo el cuerpo está teniendo lugar. Las células del tejido mamario, que permanecen inmaduras desde el primer ciclo menstrual hasta la primera preñez- completan su maduración luego de un embarazo a término. Sin que se entienda bien porque -y en clara correlación directa con la incidencia de cáncer de mama- en los últimos 150 años, la edad de la menarca o primera menstruación ha descendido linearmente unos 5 años (de 16,5 a 11,6 años de edad).(1) Algunos investigadores creen que acortar ese periodo de inmadurez, o acortar en general el tiempo de exposición del tejido mamario al estradiol, ofrece la mayor protección contra futuros trastornos cancerosos. Una de las hormonas de embarazo, la gonadotropina coriónica, ocasiona de hecho cambios celulares permanentes que ayudan a prevenir el cáncer.(2)

Desde nuestra perspectiva, la primera medida protectora contra el cáncer en general es mantener en saludable estado la capacidad oxidativa de nuestras mitocondrias (respiración celular). Tanto la densidad mitocondrial -el número de mitocondrias- como su capacidad funcional para producir energía en condiciones de fosforilación oxidativa, son esenciales en la preservación del estatus celular. Para esto es necesario entrenar vigorosamente de modo regular, mantener una glucemia matutina en ayunas inferior a 85mg/dL y suplementarse con abundantes vitaminas del complejo B. Estas distinciones surgen de nuestra investigación antropológica de campo con los Inuit (conocidos como Esquimales), recogidas en el documental CÁNCER & CIVILIZACIÓN. En Busca de la Salud Perdida. La ausencia de cáncer entre los pueblos del Ártico antes de la llegada del modo de vida occidental, el sorprendente "misterio Inuit", se atribuye a la combinación de una alta oxigenación de los tejidos (ptO2), glucemias entre 63 y 85 miligramos por decilitro, y abundancia de micronutrientes (provenientes de los tejidos animales  que formaban su dieta crudívora). Ya se tiene evidencia -por medio del metaanálisis de 16 de estudios publicados entre los años 2000 y 2010- de que la diabetes incrementa el riesgo de contraer cáncer en al menos un 23%.(3) Sin embargo, cuando se reconsidera el valor de corte de la glucemia, redefiniendo como diabetes no la glucemia > 120mg/dL sino cualquier cantidad de glucosa sanguínea por encima de 80mg/dL en ayunas, la correlación entre diabetes y cáncer de mama se hace más que evidente. 

De acuerdo con la Clínica Mayo, varias otras medidas tendrían algún grado de impacto positivo en el riesgo de contraer cáncer de mama: Limitar el consumo de alcohol, no fumar, mantener un índice de masa corporal < 24, ejercitarse frecuentemente, amamantar, no exponerse a terapias hormonales desequilibradas, y no exponerse a radiación ionizante.

Los genes inclinan, pero no obligan...

Se ha encontrado una correlación entre la sobreexpresión de ciertos genes y el cáncer de mama. Por ejemplo, la sobreexpresión del gen HER2 en un tumor de una paciente implica una mayor velocidad de reproducción de esas células neoplásicas. HER2 (Human Epidermal growth Receptor 2) o Receptor para el factor de crecimiento epidérmico humano 2, es un gen presente en todas las células del organismo. Este gen codifica para la síntesis de una proteína homónima -HER 2- cuya función es facilitar la división celular. La sobreexpresión de esta proteína implica una mayor agresividad de dicha neoplasia, estando presente en 1/4 de los tumores de mama registrados. Otro tanto sucede con los genes BRCA 1, BRCA 2, siendo que el cáncer hereditario conforma quizá un 4% o 5% de los casos registrados. Otros dos genes, p53 y Ras podrían también estar también involucrados en la disrupción del ciclo celular asociada al cáncer.

Metabolismo y hormonas vs quimioterapia.

Hace ya una década que nuestro centro de investigación empezó a comunicar observaciones clínicas relativas al cáncer como patología metabólica. Lo que en un principio intentaba ser la optimización de los tratamientos convencionales (buscando más sobrevida y menos efectos colaterales nocivos) terminó probando ser una novedosa ruta de investigación hacia una solución costeable y definitiva del cáncer.

Y es recién ahora que llega esta buena noticia: Un masivo ensayo recientemente publicado, que siguió a mas de 10,000 pacientes desde el 2006, muestra que siete de cada diez mujeres con cáncer de mama incipiente -en su fase inicial- pueden rechazar la quimioterapia, y salir beneficiadas. El análisis del material extirpado primariamente a las pacientes (biopsia tumoral) permite definir si su neoplasia es sensible o no a estrategias de bloqueo hormonal. Esta distinción específica permite a los médicos y pacientes tomar mejores decisiones de tratamiento en mujeres con cáncer de mama en etapa inicial. Dichos hallazgos implican que es mas importante controlar las hormonas -inductoras del metabolismo- que intentar envenenar a las células interrumpiendo su ciclo reproductivo.

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El reciente estudio, publicado en el New England Journal of Medicine muestra que la quimioterapia se puede evitar en aproximadamente siete de cada diez mujeres afectadas por la enfermedad. La extensa investigación de estos autores (Sparano y col., 2018), realizada en mas de 10,000 pacientes desde el 2006, no encontró ninguna mejora en la sobrevida -concretamente, en el tiempo de supervivencia sin progresión de la enfermedad- cuando se agregó quimioterapia citotóxica a la terapia hormonal estándar. Estos hallazgos tendrán un impacto inmediato en la oncología clínica, evitando a cientos de miles de mujeres los destructivos efectos de la quimioterapia.

Aún los expertos más ortodoxos, como Harold Burstein de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), admiten ahora que el reconocimiento global de este  hallazgo clínico hará que miles de mujeres puedan evitar la quimioterapia, con todos sus horrendos efectos colaterales. Más del 50% de todos los cánceres de mama recién detectados resultan tener receptores hormonales positivos (es decir, son sensibles a estrógeno y progesterona), al tiempo que no manifiestan el receptor HER2 (Human Epithelial growth Factor 2), ni muestran hallazgos de células cancerosas en los nodos linfáticos axilares. El autor principal, Joseph A. Sparano, dice directamente: “nuestra investigación muestra que la quimioterapia se puede evitar en aproximadamente el 70% de las mujeres recién diagnosticadas". Denominado TAILOR (Trial Assigning Individualized Options for Treatment), este estudio es el más grande jamás realizado en cáncer de mama, y es el primero de muchos pasos hacia una medicina de precisión. 

Tratamiento primario del cáncer de mama.

Dependiendo de la extensión de la lesión primaria en el momento del diagnóstico, por lo común se comienza con una cirugía. La operación será menos o más conservadora en función del grado de avance del tumor. Se tiene en cuenta en este sentido el tamaño de la lesión, y si hay o no compromiso de los ganglios linfáticos. Si planea someterse a una operación tenga presente que los estudios muestran que las mujeres pre-menopáusicas obtienen mejores resultados si la intervención quirúrgica ocurre durante la fase lútea del ciclo menstrual (dominada por la progesterona). La selección correcta del momento del mes en que la cirugía tendría lugar brinda una mayor probabilidad de éxito.(5) Otra importante consideración es que la preparación pre-quirúrgica debe incluir un periodo de Terapia Metabólica (la introducción endovenosa de diversos análogos estructurales de la glutamina, la glucosa y/o sus metabolitos en el contexto de una deprivación sistémica de glucosa: cetosis fisiológica).

Por muchas décadas, el procedimiento estándar para tratar el cáncer de mama con involucramiento de los ganglios axilares fue la operación de Halstead (¡descrita en 1894!), llamada mastectomía radical. El criterio detrás de este procedimiento era evitar la recurrencia del cáncer luego de una operación inicial, considerando que el progreso de la enfermedad ocurría de modo sistemático en una progresión anatómica lógica. En un esfuerzo por bloquear la progresión metastásica, la operación de Halstead fue seguida por una mastectomía super-radical, "cortando por lo sano" no solo la glándula mamaria y su red de vasos linfáticos sino también ambos músculos pectorales, la clavícula y varias costillas. Esta feroz operación, universalmente considerada como la forma correcta de tratar esta patología hasta la década de 1970, terminaría siendo abandonada al aceptarse finalmente que, además de ser mutilante, no prolongaba la sobrevida. 

Los tumores mamarios pueden verse estimulados por hormonas para crecer, lo que constituye un problema porque dichas hormonas son nada menos que los estrógenos, la progesterona, o ambas. Naturalmente, estas hormonas son esenciales para muchas funciones fisiológicas, tales como remodelación del hueso. Eliminarlas, en un intento por bloquear uno de los posibles combustibles tumorales, expone a la mujer muchos otros trastornos de salud. La terapia hormonal bloquea los receptores (sitios de la membrana celular a los que la molécula de estradiol, progesterona, etc. se une) lo cual puede enlentecer o detener el crecimiento de las células tumorales que tienen receptores hormonales. El fármaco anti-endocrino usual es el tamoxifeno, con una tasa de respuesta de entre un 30% y un 60%. Por “respuesta” se entiende en este contexto cualquier grado de enlentecimiento del crecimiento del tumor o sus focos secundarios (metástasis) pero de ningún modo es en sí misma sinónimo de curación. Otras terapias se usan también, tales como los inhibidores de la enzima aromatasa -que es quien convierte ciertos precursores hormonales en estrógenos, o la ooforectomía, consistente en extirpar quirúrgicamente los ovarios. El tamoxifeno no actúa por igual en todas las mujeres, dado que, como la clasificación sugiere, los tumores no-dependientes de estrógenos no poseen receptores en sus membranas celulares y por lo tanto no responden a las constricciones hormonales. Por otra parte, el tamoxifeno tiene un sinnúmero de efectos colaterales negativos, incluyendo sofocones de calor, trastornos emocionales, obesidad, fatiga, náuseas, depresión, leucorrea vaginal, pérdida del deseo sexual, además, plaquetopenia (disminución de las plaquetas), trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar, cataratas, y el más temido de todos: cáncer de endometrio.

Otro recurso posible es inhibir la fabricación (por conversión) endógena de estrógenos suprimiendo a la enzima encargada de este proceso: la aromatasa. El más frecuentemente usado inhibidor de la aromatasa es el anastrozol (comercializado inicialmente como (Arimidex®). Estudios que comparan el anastrozol con el tamoxifeno muestran que el anastrozol es SUPERIOR al tamoxifeno en términos de supervivencia, tiempo de recurrencia (el período que pasa entre que el tumor primario es operado y resurge uno nuevo), e incidencia de tumores contralaterales, es decir, en la otra mama. Comparado con el tamoxifeno, el anastrozol muestra también menos efectos adversos.(6) El anastrozol es una opción para aquellas mujeres -con tumores sensibles a los estrógenos- cuyo cáncer continua avanzando durante o después de la terapia con tamoxifeno.

Quimioterapia citotóxica en el cáncer de mama.

En tiempos recientes se viene comercializando una droga llamada trastazumab (Herceptin®) para los casos de cáncer de mama metastásico en los que hay una hiperexpresión del gen HER-2.(7) Sus efectos colaterales incluyen diarrea, náuseas, debilidad, escalofríos, cefaleas, vómitos, cardiopatías, anemia y dolores por daño nervioso. Otra droga antineoplásica usada cuando no hay respuesta con otros tratamientos es el paclitaxel (Taxol®), que interfiere con el crecimiento de las células. Sus efectos colaterales son: neutropenia (baja de glóbulos blancos), anemia, trombocitopenia (baja de plaquetas), infecciones, fatiga, derrames, hemorragias, alergias severas, disnea, dolor precordial, mareos, vahídos, sudoraciones, cefaleas, úlceras bucales e intestinales, alopecia, dolores óseos y musculares, anorexia, vómitos, sequedad de las mucosas y escaras.

Ciertos nutracéuticos tienen poderosos efectos benéficos en esta patología, pero sin ser tóxicos. El I3C (Indol-3-Carbinol) convierte al estradiol, en estriol. El estriol es un estrógeno muy débil que tiene de hecho efectos protectores contra el cáncer. Al convertir los estrógenos fuertes en débiles se logra una inhibición del crecimiento del tumor de entre 54% y 61% (3). Más aun, el I3C induce la apoptosis o sacrificio celular programado en las células cancerosas.(8) El I3C inhibe a las células cancerosas por un mecanismo independiente de los receptores hormonales. Es capaz de inhibir la proliferación de las células de cáncer de mama con receptores para estrógenos en un 90% (comparado con un 55%-60% del tamoxifeno).(9) Por otra parte, en células no-sensibles a estrógenos (sin receptores) el I3C detiene la síntesis de ADN en aproximadamente un 50% mientras que el tamoxifeno no tiene ningún efecto. Proveniente de las plantas crucíferas, este compuesto tiene atractivos efectos: convierte el estradiol en estriol (Michnovicz y col. 1991); previene la formación del metabolito 16-alfa-hydroxiestrona que es un promotor del crecimiento tumoral (Chen y col. 1996); detiene por vía directa el crecimiento tumoral (50%-61%) y provoca la autodestrucción o apoptosis de las células cancerosas (Telang y col. 1997); inhibe las células cancerosas humanas hasta en un 90% in vitro (Ricci y col,  1999); inhibe los radicales libres que ocasionan la peroxidación de las grasas (Shertzer y col. 1988); detiene la síntesis de ADN en células no sensibles a estrógenos en un 50% mientras que el tamoxifeno no tiene efecto alguno (Cover y col. 1998); restaura las proteínas (particularmente la p21) que actúan como puntos de control en la creación de una nueva célula cancerosa. El tamoxifeno no tiene ninguna influencia sobre la p21 (Cover y col. 1998). Nuestros médicos pueden prescribir una dosis terapéutica del I3C entre los 400mg y los 800mg por día.

Otra substancia nutracéutica, la curcumina, inhibe al factor de crecimiento epidérmico (el mismo que es controlado por el gen HER-2) en un 90%, así como a la enzima ciclooxigenasa (COX-2). Bloquea un factor de transcripción en las células cancerosas (conocido como factor nuclear kappa B (NF-KB) usado por los tumores para escapar del control regulatorio. La curcumina también incrementa la expresión de la proteína nuclear p53, lo cual aumenta la apoptosis. Una dosis verdaderamente terapéutica de curcumina rondaría los 10 gr. por día.

DISCLAIMER: Este artículo es solo de divulgación, y NO CONSTITUYE CONSULTA MEDICA NI TERAPIA alguna. Consulte a su médico y no emprenda ninguna acción sobre su salud sin la indicación expresa de este por medio de una prescripción facultativa firmada y sellada.

Ernesto Prieto Gratacós.

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

 Licencia Creative Commons Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

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REFERENCIAS

1-Evolution of age at menarche and at onset of regular cycling in a large cohort of French women

 
2-Pregnancy Hormone hCG Protects against Breast Cancer Even in Short-term Treatments

3-The emerging role of aromatase inhibitors in the adjuvant management of breast cancer.Nabholtz JM, Gligorov J.Rev Recent Clin Trials. 2006

4-Cytostatic and antiestrogenic effects of 2-(indol-3-ylmethyl)-3,3'-diindolylmethane, a major in vivo product of dietary indole-3-carbinol. Chang YC, Riby J, Chang GH, Peng BC, Firestone G, Bjeldanes LFBiochem Pharmacol.

5-A combination of indol-3-carbinol and genistein synergistically induces apoptosis in human colon cancer HT-29 cells by inhibiting Akt phosphorylation and progression of autophagy.

Nakamura Y, Yogosawa S, Izutani Y, Watanabe H, Otsuji E, Sakai T.Mol Cancer

6-Inhibitory effects of Indole-3-carbinol on invasion and migration in human breast cancer cells Qinghui Meng, Itzhak D. Goldberg, Eliot M. Rosen and Saijun Fan

7- Breast MR imaging screening in 192 women proved or suspected to be carriers of a breast cancer susceptibility gene: preliminary results. Kuhl CK, Schmutzler RK, Leutner CC, et al. Radiology. 2000 Apr;215(1):267-79.

8- Comparison of breast magnetic resonance imaging, mammography, and ultrasound for surveillance of women at high risk for hereditary breast --**cancer.  J Clin Oncol. 2001 Aug 1;19(15):3524-31.

 
 History of mastectomy before and after Halsted. Ghossain A1Ghossain MA.

 2009 Apr-Jun;57(2):65-71.

Association between diabetes mellitus and breast cancer risk: a meta-analysis of the literature. Liao S1, Li J, Wei W, Wang L, Zhang Y, Li J, Wang C, Sun S 

 2011;12(4):1061-5.

 

                                                                   REFERENCIAS ADICIONALES:

- Genetic changes in breast tissue caused by pregnancy hormone helps prevent breast cancer.Innovations Report. Irma H. Russo, M.D., of Fox Chase Cancer Center.   

- Fetal microchimerism and breast cancer: A case-control study.American Society of

  Clinical Oncology (ASCO). V. K. Gadi, et. Al. 2007

- Breast Cancer Prevention. Estrogen (decreased exposure). National Cancer Institute.

-Pregnancy-associated breast cancer.Karolinska Institutet. Department of Medical

Epidimiology, Research. Mats Lambe, project leader. Updated Feb 9, 2007.