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Blog de Terapia Metabólica

TRANSICIÓN EPITELIO-MESENQUIMAL

Cómo se liberan y viajan las células tumorales. 

junio 7, 2019

Si las células neoplásicas de un tumor primario permanecieran en su sitio original, el cáncer prácticamente no seria un problema para la Humanidad. En efecto, exceptuando los tumores de cabeza y cuello, el 95% de los trastornos que acarrean la muerte provienen de las metástasis, no de los tumores primarios. Pero, ¿cómo es que las células malignas se liberan de su enclave primario y colonizan finalmente los tejidos de otros órganos? Para poder abordar esta cuestión es necesario considerar primero las características de las células de los tejidos epiteliales -como las de la mucosa intestinal, las del recubrimiento de los pulmones o las células secretorias de la mama. Este tipo de células (ver figura) tienen una típica configuración vertical de muralla o cerco, tienen su núcleo cercano a la base y ciertas estructuras especializadas en el “polo” opuesto. Por ejemplo, las células epiteliales del intestino tienen un típico borde en cepillo en el polo luminal, (porción de la célula que se asoma a la luz del tubo digestivo). Por necesidad, las células epiteliales están no solo adheridas unas a otras sino también firmemente ancladas a la membrana basal de material conectivo que las sostiene y da coherencia estructural al tejido en cuestión.

Para liberarse del tumor primario estas células deben reactivar un ancestral programa filogenético y desdiferenciarse, adquiriendo el aspecto (fenotipo) y las propiedades de otro tipo de células pluripotenciales, de gran plasticidad, llamadas células mesenquimales. Las células epiteliales y las mesenquimales difieren en su fenotipo y sus funciones, estando estas últimas a cargo de procesos complejos pero normales como la embriogénesis y la reparación de heridas. Sin ellas no sería posible el desarrollo de nuevos tejidos y órganos durante la embriogénesis. Todos los médicos y biólogos recuerdan haber estudiado cruciales eventos embriónicos como la formación de la cresta neural, el surgimiento de las válvulas cardíacas, etc. Con un aspecto enteramente diferente, en forma de huso, las células mesenquimales solo se contactan entre sí por medio de puntos focales y pueden desplazarse a nuevos enclaves si su función lo requiere.

Fig.1 Tres ejemplos de células epiteliales, todas con tienen una típica configuración vertical de muralla o cerco, con su núcleo cercano a la base y ciertas estructuras especializadas en el “polo” opuesto. Las células epiteliales del intestino tienen un típico borde en cepillo en el polo luminal, es decir la porción de la célula que se asoma a la luz del tubo digestivo.

La transición epitelio-mesenquimal, o TEM, consiste primariamente en la disolución de las estructuras especializadas que mantienen a las células unidas entre sí y con la membrana basal: las uniones gap, las uniones oclusivas (zonula occludens) y las uniones adherentes (zonula adherens). Esto se logra inhibiendo a la proteína E-cadherina, también llamada uvomorulina, una especie de cola implicada en la adhesión célula-célula. De hecho, el gen que codifica para esta cola proteica, el CDH1, es considerado un gen supresor tumoral. Si bien no pensamos para nada que la metástasis implique un “esfuerzo deliberado” de estas células por colonizar otros órganos distantes, para algún ignoto propósito protumoral, lo cierto es que esta transformación morfológica y funcional de las células tumorales libera a la célula neoplásica de sus ataduras, haciendo posible su desprendimiento, extravasación, asentamiento y finalmente -tras considerables tropiezos y un altísimo porcentaje de fallo- la colonización metastásica.

Sería demasiado técnico para este contexto desarrollar las estrategias farmacológicas que nuestro grupo y otros centros estamos diseñando para controlar la TEM, sin embargo, queremos enfatizar la importancia del control de este fenómeno señalando tres hechos:

1- Se ha visto que el bloqueo hormonal, tan típico en el cáncer de mama y el cáncer de próstata, es capaz de inducir la TEM, abriendo el camino para la invasión metastásica a distancia.

2- La TEM se ha visto implicada en la adquisición de multirresistencia a las drogas farmacológicas como el paclitaxel y la adriamicina, fenómeno en el que la inflamación y la inmunosupresión también están implicadas.

3- Hay evidencia de que varias estrategias farmacológicas no tóxicas, como las megadosis de vitamina D, consolidan las uniones célula-célula, bloqueando así la TEM o transición epitelio-mesenquimal.

Continuaremos informando sobre estos hallazgos próximamente.

Ernesto Prieto Gratacós.

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

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